§ 3.3.13 - Direttiva 26 gennaio 1965, n. 65.

Direttiva (CEE) n. 65/65 del Consiglio per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle medicinali.

(G.U.C.E. 9 febbraio 1965, n. 22).

Capitolo I

Definizioni e campo di applicazione

 

Art. 1.

     Ai fini dell'applicazione della presente direttiva, si deve intendere per:

     1. Specialità medicinale:

ogni medicinale precedentemente preparato, immesso in commercio con una denominazione speciale ed in una confezione particolare.

     2. Medicinale:

ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali.

Ogni sostanza o composizione da somministrare all'uomo o all'animale allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell'uomo o dell'animale è altresì considerata medicinale.

     3. Sostanza:

ogni materia indipendentemente dall'origine; tale origine puo essere: umana, come:

il sangue umano e suoi derivati,

animale come:

microorganismi, animali interi, parti di organi, secrezioni animali, tossine, sostanze ottenute per estrazione, prodotti derivati dal sangue, ecc.,

vegetale, come:

microorganismi, piante, parti di piante, secrezioni vegetali, sostanze ottenute per estrazione, ecc.,

chimica, come:

elementi, materie chimiche naturali e prodotti chimici di trasformazione e di sintesi.

     4. Formula magistrale:

ogni medicinale preparato in farmacia in base ad una prescrizione destinata ad un determinato malato [1].

     5. Formula officinale:

ogni medicinale preparato in farmacia in base alle indicazioni di una farmacopea e destinato ad essere fornito direttamente ai pazienti che si servono in tale farmacia [1].

 

     Art. 2. [2]

     1. I capitoli da II a V riguardano soltanto le specialità medicinali per uso umano destinate ad essere immesse sul mercato negli Stati membri.

     2. Se uno Stato membro autorizza l'immissione sul mercato di medicinali che sono fabbricati industrialmente ma che non rispondono alla definizione delle specialità medicinali, esso applica loro anche i capitoli da II a V.

     3. I capitoli da II a V non riguardano:

     - i medicinali preparati secondo una formula magistrale o officinale;

     - i medicinali destinati agli esperimenti di ricerca e di sviluppo;

     - i prodotti intermedi destinati ad ulteriore trasformazione da parte di un fabbricante autorizzato.

     4. Uno Stato membro può, conformemente alla legislazione in vigore e per rispondere ad esigenze speciali, escludere dal campo di applicazione dei capitoli da II a V i medicinali forniti per rispondere ad un'ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alle prescrizioni di un medico autorizzato e destinati ai suoi malati sotto la sua personale responsabilità diretta.

Capitolo II

Autorizzazione all'immissione

in commercio delle medicinali

 

     Art. 3. [3]

     Nessun medicinale può essere immesso in commercio in uno Stato membro senza aver ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio dalle autorità competenti di detto Stato membro a norma della presente direttiva oppure una autorizzazione all'immissione in commercio concessa a norma del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993, che stabilisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un'Agenzia europea di valutazione dei medicinali.

Le disposizioni della presente direttiva lasciano impregiudicate le competenze delle autorità degli Stati membri sia in materia di fissazione dei prezzi dei medicinali sia per quanto concerne la loro inclusione nel campo d'applicazione dei sistemi nazionali di assicurazione malattia, sulla base di condizioni sanitarie, economiche e sociali.

 

     Art. 4.

     Per ottenere il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio prevista dall'articolo 3, il responsabile di detta immissione in commercio presenta una domanda all'autorità competente dello Stato membro. Il responsabile dell'immissione in commercio del medicinale deve essere stabilito nella Comunità. Per quanto concerne i medicinali già autorizzati alla data di applicazione della presente direttiva, lo Stato membro applica, se del caso, tale disposizione in occasione del rinnovo quinquennale dell'autorizzazione all'immissione in commercio di cui all'articolo 10 [4].

La domanda deve essere corredata dalle informazioni e dai documenti seguenti:

     1. Nome o ragione sociale e domicilio o sede sociale del responsabile della immissione in commercio e, se del caso, del fabbricante.

     2. Denominazione della specialità (nome di fantasia o denominazione comune accompagnata da un marchio o dal nome del fabbricante o denominazione scientifica accompagnata da un marchio o dal nome del fabbricante).

     3. Composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti della specialità, in termini usuali, ad esclusione delle formule chimiche gregge, e con la denominazione comune internazionale raccomandata

dall'Organizzazione mondiale della sanità nel caso in cui tale denominazione esista.

     6. Posologia, forma farmaceutica, metodo e via di somministrazione e durata presunta di stabilità.

Se necessario, i motivi delle misure cautelative e di sicurezza per la conservazione del prodotto, la sua somministrazione ai pazienti e l'eliminazione dei residui, unitamente all'indicazione dei rischi potenziali che il prodotto presenta per l'ambiente [5].

     5. Indicazioni terapeutiche, controindicazioni ed effetti secondari.

     6. Posologia, forma farmaceutica, modo e via di somministrazione e durata presunta di stabilita [6].

     7. Descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal fabbricante (analisi qualitativa e quantitativa dei componenti e del prodotto finito, prove particolari, ad esempio prove di sterilità, prove per la ricerca di sostanze pirogene, ricerca dei metalli pesanti, prove di stabilità, prove biologiche e di tossicità, controlli sui prodotti intermedi della fabbricazione) [7].

     8. Risultati delle prove:

     - chimico-fisiche, biologiche o microbiologiche;

     - farmacologiche e tossicologiche;

     - cliniche.

Nondimeno, senza pregiudizio della normativa relativa alla tutela della proprietà industriale e commerciale:

     a) il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove farmacologiche e tossicologiche, o i risultati delle prove cliniche, se può dimostrare:

     i) che la specialità medicinale è essenzialmente simile a un prodotto autorizzato nel paese cui si riferisce la domanda, e che il responsabile dell'immissione in commercio della specialità originale ha consentito che venga fatto ricorso, per l'esame della domanda in causa, alla documentazione farmacologica, tossicologica o clinica figurante nella documentazione relativa alla specialità originale,

oppure:

     ii) riferendosi in modo dettagliato alla letteratura scientifica pubblicata, presentata conformemente all'articolo 1, paragrafo 2, della direttiva 75/318/CEE che il componente o i componenti della specialità farmaceutica sono di impiego medico ben noto e presentano una riconosciuta efficacia ed un livello accettabile di sicurezza,

     iii) ovvero, che la specialità medicinale è essenzialmente analoga ad un prodotto autorizzato secondo le disposizioni comunitarie in vigore da almeno 6 anni nella Comunità e commercializzato nello Stato membro interessato dalla domanda; questo periodo è portato a 10 anni quando si tratta di un medicinale di alta tecnologia ai sensi della parte A dell'allegato alla direttiva 87/22/CEE o di un medicinale ai sensi della parte B dell'allegato a detta direttiva, il quale abbia seguito la procedura prevista all'articolo 2 di quest'ultima; inoltre, uno Stato membro può altresì estendere questo periodo a 10 anni con decisione unica concernente tutti i prodotto immessi in commercio nel suo territorio se ritiene che le esigenze della salute pubblica lo richiedano. Gli Stati membri possono non applicare il periodo di 6 anni di cui sopra oltre la data di scadenza di un brevetto che protegge il prodotto originale. Tuttavia, nei casi in cui la specialità medicinale è destinata ad un impiego terapeutico diverso o deve essere somministrata per vie diverse o a differenti dosaggi rispetto agli altri medicinali commercializzati, devono essere forniti i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e/o cliniche appropriate.

     b) Per quanto riguarda una nuova specialità contenente componenti noti ma non ancora associati a fini terapeutici, devono essere forniti i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche relative all'associazione, ma non è necessario fornire la documentazione relativa a ciascuno dei singoli componenti [8].

     9. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto redatto conformemente all'articolo 4 bis, uno o più campioni o esemplari del modello-vendita della specialità medicinale e il foglietto illustrativo, se è previsto che esso sia allegato alla specialità [9].

     10. Documento dal quale risulti che il fabbricante ha ottenuto nel proprio paese l'autorizzazione a produrre medicinali.

     11. Copia di ogni autorizzazione ottenuta in un altro Stato membro o in un paese terzo ad immettere in commercio il medicinale di cui trattasi, unitamente all'elenco degli Stati membri ove sia in corso l'esame di una domanda di autorizzazione presentata ai sensi della presente direttiva, copia del riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dal richiedente ai sensi dell'articolo 4 bis oppure approvato dalle autorità competenti dello Stato membro in conformità dell'articolo 4 ter, copia dell'etichetta dell'imballaggio proposta in conformità dell'articolo 6 delle direttiva 92/27/CEE o approvata dalle autorità competenti dello Stato membro in conformità dell'articolo 10 della medesima direttiva, nonché i particolari di qualsiasi decisione di rifiuto dell'autorizzazione, sia nella Comunità che in un paese terzo, con relativa motivazione. Queste informazioni sono aggiornate regolarmente [5].

 

     Art. 4 bis. [1]0

     Il riassunto delle caratteristiche del prodotto, di cui all'articolo 4, secondo comma, punto 9, contiene le seguenti informazioni:

     1. denominazione della specialità;

     2. composizione qualitativa e quantitativa in principi attivi, in costituenti dell'eccipiente la cui conoscenza è necessaria per una buona somministrazione del medicinale; sono usate le denominazioni comuni internazionali raccomandate dall'Organizzazione mondiale della sanità ogni qualvolta esse esistano, o, in mancanza di queste, le denominazioni comuni usuali o le denominazioni chimiche;

     3. forma farmaceutica;

     4. proprietà farmacologiche e, qualora queste informazioni siano necessarie per l'impiego terapeutico, elementi di farmacocinetica;

     5. informazioni cliniche:

     5.1 indicazioni terapeutiche,

     5.2 controindicazioni,

     5.3 effetti indesiderati (frequenza e gravità),

     5.4 speciali precauzioni per l'uso,

     5.5 uso in caso di gravidanza e di allattamento,

     5.6 interazioni medicamentose e altre,

     5.7 posologie e modo di somministrazione per adulti e, qualora necessario, per bambini,

     5.8 sovraddosaggio (sintomi, soccorsi d'urgenza, antidoti),

     5.9 avvertenze speciali,

     5.10 effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine;

     6. informazioni farmaceutiche:

     6.1 incompatibilità (gravi),

     6.2 durata di stabilità, se necessario previa ricostituzione del prodotto o dopo che il recipiente sia stato aperto per la prima volta,

     6.3 speciali precauzioni per la conservazione,

     6.4 natura e contenuto del recipiente,

     6.5 nome o ragione sociale e domicilio, oppure sede sociale del titolare dell'autorizzazione all'immissione sul mercato.

     6.6. Se necessario, particolari precauzioni per l'eliminazione dei prodotti inutilizzati o degli scarti derivanti dai suddetti prodotti [1]1.

 

     Art. 4 ter. [1]2

     Le autorità competenti di uno Stato membro che rilasciano l'autorizzazione di cui all'articolo 3 informano il responsabile dell'immissione in commercio del relativo medicinale del riassunto delle caratteristiche del prodotto da esse approvato. Esse prendono tutti i provvedimenti necessari affinché le informazioni contenute nel riassunto siano conformi a quelle accettate al momento del rilascio

dell'autorizzazione all'immissione in commercio o successivamente. Le autorità competenti trasmettono all'Agenzia europea di valutazione dei medicinali copia dell'autorizzazione insieme al riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui all'articolo 4 bis.

Esse redigono inoltre una relazione di valutazione e formulano osservazioni sul fascicolo per quanto riguarda i risultati delle prove analitiche, farmaco-tossicologiche e cliniche del medicinale interessato. La relazione di valutazione è aggiornata ogniqualvolta pervengano nuove informazioni rilevanti ai fini della valutazione della qualità, sicurezza o efficacia del medicinale di cui trattasi.

 

     Art. 5.

     L'autorizzazione prevista dall'articolo 3 sarà rifiutata quando dopo verifica delle informazioni e dei documenti elencati dall'articolo 4 risulti che la specialità e nociva nelle normali condizioni d'impiego, oppure che l'effetto terapeutico della specialità manca o e stato insufficientemente giustificato dal richiedente, oppure che la specialità non presenta la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata. L'autorizzazione sarà ugualmente rifiutata qualora la documentazione e le informazioni presentate a corredo della domanda non siano conformi alle disposizioni dell'articolo 4.

 

     Art. 6. [3]

     La presente direttiva non osta all'applicazione delle legislazioni nazionali che vietano o limitano la vendita, la fornitura o l'uso di medicinali a fini contraccettivi o abortivi. Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle legislazioni nazionali in questione.

 

     Art. 7. [3]

     1. Gli Stati membri adottano i provvedimenti necessari affinché la procedura per l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale si concluda entro duecentodieci giorni dalla presentazione della domanda convalidata.

     2. Qualora uno Stato membro rilevi che una domanda di autorizzazione presentata dopo il 1 gennaio 1995 è già effettivamente all'esame in un altro Stato membro per quanto riguarda il medicinale, lo Stato membro interessato può decidere di sospendere l'esame approfondito della domanda in attesa della relazione di valutazione elaborata dall'altro Stato membro in conformità dell'articolo 4 ter.

     Lo Stato membro interessato informa l'altro Stato membro e il richiedente della decisione di sospendere l'esame approfondito della domanda. Non appena ha concluso l'esame della domanda ed ha preso una decisione, l'altro Stato membro trasmette una copia della relazione di valutazione allo Stato membro interessato.

Entro novanta giorni dalla ricezione della relazione di valutazione lo Stato membro interessato riconosce la decisione dell'altro Stato membro e il riassunto delle caratteristiche del prodotto da esso approvato oppure, se ritiene che l'autorizzazione del medicinale presenti un rischio per la sanità pubblica [*], applica le procedure di cui agli articoli da 10 a 14 della direttiva 75/319/CEE.

 

     Art. 7 bis. [1]3

     A decorrere dal 1 gennaio 1998, quando uno Stato membro è informato ai sensi dell'articolo 4, secondo comma, punto 11, che un altro Stato membro ha autorizzato un medicinale oggetto di domanda di autorizzazione nello Stato membro interessato, esso chiede immediatamente all'autorità dello Stato membro che ha rilasciato l'autorizzazione di trasmettergli la relazione di valutazione di cui al secondo comma dell'articolo 4 ter. Entro novanta giorni dalla ricezione della relazione di valutazione lo Stato membro interessato riconosce la decisione del primo Stato membro e il riassunto delle caratteristiche del prodotto da esso approvato oppure, se ritiene che l'autorizzazione del medicinale presenti un rischio per la sanità pubblica [*], applica la procedura di cui agli articoli da 10 a 14 della direttiva 75/319/CEE.

 

     Art. 8.

     Gli Stati membri adottano ogni utile disposizione affinche il titolare dell'autorizzazione dia conto dell'esecuzione dei controlli effettuati sui prodotti finiti, secondo i metodi descritti dal richiedente in ottemperanza alle disposizioni dell'articolo 4, comma 2, numero 7.

 

     Art. 9.

     L'autorizzazione non pregiudica la responsabilità civile e penale del fabbricante e, se del caso, quella del responsabile della immissione in commercio.

 

     Art. 9 bis. [1]4

     Dopo il rilascio dell'autorizzazione, il responsabile dell'immissione in commercio tiene conto dei progressi scientifici e tecnici nei metodi di preparazione e di controllo di cui all'articolo 4, secondo comma, punti 4 e 7, ed introduce le modifiche necessarie affinché il medicinale sia fabbricato e controllato in base a metodi scientifici generalmente accettati. Tali modifiche devono essere approvate dalle autorità competenti dello Stato membro interessato.

 

     Art. 10. [1]5

     1. L'autorizzazione ha una durata di validità di cinque anni ed è rinnovabile per periodi quinquennali su richiesta presentata dal titolare almeno tre mesi prima della scadenza e dopo l'esame, da parte dell'autorità competente, di un fascicolo in cui figura, in particolare, lo stato dei dati della farmacovigilanza e le altre informazioni pertinenti per la sorveglianza del medicinale.

     2. In circostanze eccezionali e previa consultazione del richiedente, l'autorizzazione può essere soggetta a taluni obblighi specifici, tra cui:

     - procedere a studi complementari dopo il rilascio

dell'autorizzazione;

     - notificare gli effetti collaterali negativi del medicinale. Tali decisioni eccezionali vengono prese solo per motivi obiettivi e verificabili, conformi alle disposizioni contenute nella parte 4, punto G dell'allegato della direttiva 75/318/CEE.

Capitolo III

Sospensione e revoca dell'autorizzazione

all'immissione in commercio delle medicinali

 

     Art. 11.

     Le autorità competenti degli Stati membri sospendono o revocano l'autorizzazione all'immissione in commercio della specialità medicinale, allorché risulti che la specialità medicinale è nociva nelle normali condizioni d'impiego, allorché manchi l'effetto terapeutico, o allorché la specialità non abbia la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata. L'effetto terapeutico manca quando risulta che la specialità medicinale non permette di ottenere risultati terapeutici.

L'autorizzazione viene sospesa o revocata anche ove si riscontri che le informazioni che figurano nel fascicolo a norma degli articoli 4 e 4 bis sono errate o non sono state modificate in conformità dell'articolo 9 bis, o ancora quando non sono stati eseguiti i controlli di cui all'articolo 8 della presente direttiva o all'articolo 27 della seconda direttiva 75/319/CEE del Consiglio, del 20 maggio 1975, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari e amministrative relative alle medicinali [1]6.

 

     Art. 12.

     Ogni decisione adottata a norma degli articoli 5, 6 e 11 dovrà precisare i motivi. Essa sarà notificata all'interessato con l'indicazione dei mezzi di ricorso previsti dalla legislazione in vigore e del termine entro il quale il ricorso puo essere presentato.

Ogni Stato membro pubblica nella Gazzetta Ufficiale le autorizzazioni all'immissione in commercio e le decisioni di revoca.

Capitolo IV

Etichettatura delle medicinali

 

     Art. 13.

     Sui recipienti e sulle confezioni esterne delle specialità medicinali devono essere iscritte le seguenti indicazioni:

     1. La denominazione della specialità, che può essere un nome di fantasia o una denominazione comune accompagnata da un marchio o dal nome del fabbricante, o una denominazione scientifica accompagnata da un marchio o dal nome del fabbricante.

Quando la denominazione speciale di un medicinale contenente un unico principio attivo è un nome di fantasia, essa deve essere seguita, in modo leggibile, dall'eventuale denominazione comune internazionale raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità o, in mancanza di questa, dalla denominazione comune usuale [9].

     2. La composizione qualitativa e quantitativa in principi attivi, espressa in unità di dose o secondo la forma di somministrazione per un volume o un peso determinato, usando le eventuali denominazioni comuni internazionali raccomandate dall'Organizzazione mondiale della sanità o, in mancanza, la denominazione comune usuale [9].

     3. Il numero di riferimento per l'identificazione alla produzione (numero del lotto di fabbricazione).

     4. Il numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

     5. Il nome o la ragione sociale e il domicilio o la sede sociale del responsabile della immissione in commercio e, se del caso, del fabbricante.

     6. Il modo di somministrazione.

     7. La data di scadenza. Tale indicazione deve essere intellegibile [9].

     8. Le precauzioni particolari di conservazione, se necessario. La forma farmaceutica e il contenuto in peso, in volume o in unità di dose possono essere menzionati soltanto sulle confezioni esterne.

     9. Se necessario, particolari precauzioni per l'eliminazione dei prodotti inutilizzati o degli scarti derivanti dai suddetti prodotti [1]1.

 

     Art. 14.

     Allorché si tratta di fiale, le indicazioni previste dall'articolo 13, 1 comma, devono figurare sulle confezioni esterne. Sui recipienti sono invece necessarie soltanto le indicazioni seguenti:

     - la denominazione della specialità

     - la quantità dei principi attivi,

     - la via di somministrazione,

     - la data di scadenza,

     - il numero di partita di fabbricazione [1]7.

 

     Art. 15.

     Per quanto riguarda i piccoli recipienti diversi dalle fiale, che contengono una sola dose d'impiego e sui quali e impossibile far figurare le indicazioni previste dall'articolo 14, le disposizioni dell'articolo 13 valgono limitatamente alle confezioni esterne.

 

     Art. 16. [1]8

 

     Art. 17.

     In mancanza di confezione esterna, tutto le indicazioni, che a norma dei precedenti articoli avrebbero dovuto figurare su tale confezione, dovranno figurare sul recipiente.

 

     Art. 18.

     Le indicazioni previste dai numeri 6, 7 e 8 dell'articolo 13, 1° comma, devono essere redatte, sia sulla confezione esterna che sul recipiente delle medicinali, nella lingua o nelle lingue del paese in cui la specialità e immessa in commercio.

 

     Art. 19.

     Le disposizioni del presente capitolo non impediscono di menzionare, sulle confezioni esterne o sui recipienti, altre indicazioni richieste da regolamentazioni che non sono oggetto della presente direttiva.

 

     Art. 20.

     In caso di inosservanza delle disposizioni del presente capitolo, le autorità competenti degli Stati membri, previa intimazione all'interessato rimasta senza effetto, potranno procedere alla sospensione o alla revoca dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

     Ogni decisione adottata a norma del comma precedente dovrà precisarne i motivi. Essa sarà notificata all'interessato con l'indicazione dei mezzi di ricorso dalla legislazione in vigore e del termine entro il quale il ricorso puo essere presentato.

Capitolo V

Disposizioni generali e finali

 

     Art. 21.

     L'autorizzazione all'immissione in commercio puo essere rifiutata, sospesa o revocata, solamente per i motivi enunciati nella presente direttiva.

 

     Art. 22.

     Gli Stati membri adottano le misure necessarie per conformarsi alla presente direttiva entro il 31 dicembre 1966 informano immediatamente la Commissione [1]9.

 

     Art. 23.

     Gli Stati membri provvedono a comunicare alla Commissione il testo delle disposizioni essenziali di diritto interno da loro adottate nella materia disciplinata dalla presente direttiva.

 

     Art. 24. [2]0

     La regolamentazione prevista dalla presente direttiva sarà progressivamente applicata alle specialità che hanno ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio in virtù di disposizioni anteriori, entro i termini ed alle condizioni stabiliti all'articolo 39, paragrafi 2 e 3, della seconda direttiva 75/319/CEE.

 

     Art. 25.

     Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.

 

 

[*] I termini "rischio per la sanità pubblica" si riferiscono alla qualità,

alla sicurezza e all'efficacia del medicinale.