§ 3.3.699 - Direttiva 6 novembre 2001, n. 83.

Direttiva n. 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano.

(G.U.C.E. 28 novembre 2001, n. L 311).

 

     IL PARLAMENTO EUROPEO E IL CONSIGLIO DELL'UNIONE EUROPEA,

     visto il trattato che istituisce la Comunità europea, in particolare l'articolo 95,

     vista la proposta della Commissione,

     visto il parere del Comitato economico e sociale,

     deliberando in conformità con la procedura prevista all'articolo 251 del trattato,

     considerando quanto segue:

     (1) La direttiva 65/65/CEE del Consiglio, del 26 gennaio 1965, per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali, la direttiva 75/318/CEE del Consiglio, del 20 maggio 1975, relativa al ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di sperimentazione delle specialità medicinali, la seconda direttiva 75/319/CEE del Consiglio, del 20 maggio 1975, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali, la direttiva 89/342/CEE del Consiglio, del 3 maggio 1989, che estende il campo di applicazione delle direttiva 65/65/CEE e 75/319/CEE e che prevede norme aggiuntive per i medicinali immunologici costituiti da vaccini, tossine, sieri o allergeni, la direttiva 89/343/CEE del Consiglio, del 3 maggio 1989, che estende il campo di applicazione delle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE e che prevede norme aggiuntive per i radiofarmaci, la direttiva 89/381/CEE del Consiglio, del 14 giugno 1989, che estende il campo di applicazione delle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE per il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali e che fissa disposizioni speciali per i medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, la direttiva 92/25/CEE del Consiglio, del 31 marzo 1992, riguardante la distribuzione all'ingrosso dei medicinali per uso umano, la direttiva 92/26/CEE del Consiglio, del 31 marzo 1992, concernente la classificazione in materia di fornitura dei medicinali per uso umano, la direttiva 92/27/CEE del Consiglio, del 31 marzo 1992, concernente l'etichettatura ed il foglietto illustrativo dei medicinali per uso umano, la direttiva 92/28/CEE del Consiglio, del 31 marzo 1992, concernente la pubblicità dei medicinali per uso umano e la direttiva 92/73/CEE del Consiglio, del 22 settembre 1992, che amplia il campo d'applicazione delle direttive 65/65/CEE e 75/319/CEE concernenti il riavvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative ai medicinali e che fissa disposizioni complementari per i medicinali omeopatici hanno subito diverse e sostanziali modificazioni. E’ opportuno, a fini di razionalità e chiarezza, procedere alla codificazione delle suddette direttive riunendole in un unico testo.

     (2) Lo scopo principale delle norme relative alla produzione, alla distribuzione e all'uso di medicinali deve essere quello di assicurare la tutela della sanità pubblica.

     (3) Tuttavia questo scopo deve essere raggiunto avvalendosi di mezzi che non ostacolino lo sviluppo dell'industria farmaceutica e gli scambi dei medicinali nella Comunità.

     (4) Le disparità fra talune disposizioni nazionali e, in particolare, fra le disposizioni relative ai medicinali, eccettuate le sostanze o composizioni che sono derrate alimentari, alimenti destinati agli animali o prodotti d'igiene hanno per effetto di ostacolare gli scambi dei medicinali nella Comunità, e esse hanno, pertanto, un'incidenza diretta sul funzionamento del mercato interno.

     (5) Occorre, di conseguenza, eliminare questi ostacoli e per conseguire tale obiettivo si rende necessario un ravvicinamento delle suddette disposizioni.

     (6) Per ridurre le disparità che sussistono occorre stabilire le norme relative al controllo dei medicinali e inoltre precisare i compiti che spettano alle autorità competenti degli Stati membri per garantire il rispetto delle disposizioni di legge.

     (7) I concetti di nocività e di effetto terapeutico possono essere esaminati solo in relazione reciproca e hanno soltanto un significato relativo, da valutare in base al grado di sviluppo della scienza e tenendo conto della destinazione del medicinale; i documenti e le informazioni da presentare a corredo della domanda d'autorizzazione all'immissione in commercio devono dimostrare che il beneficio connesso all'efficacia del medicinale prevale sui rischi potenziali.

     (8) Le norme e protocolli per l'esecuzione delle prove sui medicinali, che costituiscono un mezzo efficace per il controllo dei medesimi e, pertanto, per la salvaguardia della salute pubblica, sono atti a facilitare la circolazione dei medicinali in quanto fissano regole comuni per l'esecuzione delle prove, la costituzione dei fascicoli e l'istruzione delle domande.

     (9) L'esperienza ha dimostrato la necessità di precisare ancora meglio i casi in cui non è necessario fornire i risultati delle prove tossicologiche, farmacologiche e/o cliniche ai fini dell'autorizzazione di un medicinale essenzialmente simile a un medicinale già autorizzato, senza peraltro svantaggiare le ditte innovatrici.

     (10) Tuttavia considerazioni di ordine pubblico si oppongono alla ripetizione delle prove sull'uomo o sull'animale, non motivate da un'imperiosa necessità.

     (11) L'adozione delle stesse norme e protocolli da parte di tutti gli Stati membri permetterà alle competenti autorità di giudicare sulla base di prove uniformi e secondo criteri comuni, contribuendo in tal modo a prevenire le divergenze di valutazione.

     (12) Ad eccezione dei medicinali soggetti alla procedura di autorizzazione comunitaria centralizzata, istituita con il regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993, che stabilisce le procedure comunitarie per l'autorizzazione e la vigilanza dei medicinali per uso umano e veterinario e che istituisce un'Agenzia europea di valutazione dei medicinali, un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale rilasciata da uno Stato membro deve essere riconosciuta dalle autorità competenti degli altri Stati membri, salvo vi siano fondati motivi di ritenere che l'autorizzazione di detto medicinale presenti un rischio per la sanità pubblica. In caso di disaccordo tra Stati membri in merito alla qualità, sicurezza od efficacia di un medicinale, si dovrà effettuare una valutazione scientifica del problema a livello comunitario per arrivare ad una decisione univoca sull'oggetto del disaccordo, vincolante per gli Stati membri interessati; che tale decisione deve essere presa secondo una procedura rapida che garantisca una stretta collaborazione tra la Commissione e gli Stati membri.

     (13) A tal fine, è opportuno istituire un comitato per le specialità medicinali facente capo all'Agenzia europea di valutazione dei medicinali istituita dal regolamento (CEE) n. 2309/93.

     (14) La presente direttiva costituisce una tappa importante nella realizzazione della libera circolazione dei medicinali; tuttavia tenuto conto dell'esperienza acquisita, in particolare in seno al comitato per le specialità medicinali, potrebbero rivelarsi necessarie nuove misure per eliminare gli ostacoli alla libera circolazione ancora esistenti.

     (15) Per garantire una migliore tutela della sanità pubblica ed evitare un'inutile duplicazione dei lavori d'istruzione delle domande di autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale, gli Stati membri devono elaborare sistematicamente relazioni di valutazione per ogni medicinale da essi autorizzato e scambiarsi a richiesta tali relazioni; inoltre uno Stato membro deve poter sospendere l'istruzione di una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale già oggetto di esame da parte di un altro Stato membro, in vista del riconoscimento della decisione presa da quest'ultimo Stato membro.

     (16) A seguito dell'instaurazione del mercato interno sarà possibile soprassedere a controlli specifici che garantiscono la qualità dei medicinali importati da paesi terzi solo se la Comunità abbia già preso le opportune disposizioni per accertarsi che i necessari controlli siano stati effettuati nel paese di esportazione.

     (17) E’ necessario adottare disposizioni specifiche per i medicinali immunologici, omeopatici, radiofarmacologici nonché per i medicinali derivati dal sangue umano o dal plasma umano.

     (18) Tutte le norme relative ai radiofarmaci devono tenere conto della direttiva 84/466/Euratom del Consiglio, del 3 settembre 1984, che stabilisce le misure fondamentali relative alla protezione radiologica delle persone sottoposte ad esami e a trattamenti clinici. Esse devono anche tenere conto della direttiva 80/836/Euratom del Consiglio, del 15 luglio 1980, che modifica le direttive che fissano le norme fondamentali relative alla protezione sanitaria della popolazione e dei lavoratori contro i pericoli derivanti dalle radiazioni ionizzanti, il cui scopo è di evitare l'esposizione dei lavoratori e dei pazienti a dosi eccessive o inutilmente elevate di radiazioni ionizzanti, e in particolare dell'articolo 5, lettera c), che prescrive un'autorizzazione preventiva per l'addizione di sostanze radioattive nei medicinali nonché per l'importazione di tali medicinali.

     (19) La Comunità sostiene appieno gli sforzi del Consiglio d'Europa per incentivare la donazione volontaria e non remunerata di sangue o di plasma allo scopo di rendere autosufficiente tutta la Comunità nell'approvvigionamento di prodotti a base di sangue ed assicurare il rispetto dei principi etici nel commercio di sostanze terapeutiche di origine umana.

     (20) Le norme che consentono di garantire la qualità, la sicurezza e l'efficacia dei medicinali derivati da sangue o da plasma umani devono essere applicate allo stesso modo sia agli stabilimenti pubblici che a quelli privati, nonché al sangue e al plasma importati dai paesi terzi.

     (21) In considerazione delle caratteristiche particolari dei medicinali omeopatici, quali il loro bassissimo tenore di principi attivi e la difficoltà di applicare loro la convenzionale metodologia statistica relativa alle prove cliniche, appare opportuno istituire una procedura specifica semplificata di registrazione per i medicinali omeopatici immessi in commercio senza particolari indicazioni terapeutiche ed in una forma farmaceutica ed un dosaggio che non presentino alcun rischio per il paziente.

     (22) I medicinali antroposofici descritti in una farmacopea ufficiale e preparati secondo un metodo omeopatico sono assimilabili, per quanto riguarda la registrazione e l'autorizzazione di immissione in commercio, a medicinali omeopatici.

     (23) E’ opportuno fornire innanzi tutto ai consumatori di medicinali omeopatici un'indicazione molto chiara circa il carattere omeopatico degli stessi nonché sufficienti garanzie di qualità e di innocuità.

     (24) E’ necessario armonizzare le norme riguardanti la fabbricazione, il controllo e l'ispezione dei medicinali omeopatici allo scopo di consentire la circolazione nell'intera Comunità di medicinali sicuri e di buona qualità.

     (25) Per un medicinale omeopatico immesso sul mercato con indicazioni terapeutiche o in forma farmaceutica che presenti rischi potenziali, da valutarsi in relazione all'effetto terapeutico atteso, si devono applicare le norme comuni che disciplinano l'autorizzazione ad immettere sul mercato un medicinale. Che gli Stati membri in cui esiste una tradizione omeopatica devono in particolare poter applicare norme speciali per valutare i risultati delle prove volte ad accertare la sicurezza e l'efficacia di tali medicinali, purché notifichino tali norme alla Commissione.

     (26) Per facilitare la circolazione dei medicinali ed evitare che i controlli effettuati in uno Stato membro vengano ripetuti in un altro Stato membro, occorre determinare le condizioni minime di fabbricazione e di importazione dai paesi terzi, nonché di concessione della relativa autorizzazione.

     (27) E’ necessario che, negli Stati membri, la sorveglianza e il controllo della fabbricazione dei medicinali siano effettuati da soggetti in possesso dei requisiti minimi di qualificazione.

     (28) Per il rilascio di un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale immunologico o derivato dal sangue o dal plasma umani, il fabbricante deve dimostrare di poter ottenere costantemente partite omogenee fra di loro. Per quanto riguarda i medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, egli deve inoltre dimostrare, per quanto lo consentano gli sviluppi della tecnica, che questi sono esenti da contaminanti virali specifici.

     (29) Occorre armonizzare le condizioni di fornitura di medicinali al pubblico.

     (30) A tale riguardo chiunque si sposti all'interno della Comunità ha il diritto di recar seco per il proprio uso personale una quantità ragionevole di medicinali lecitamente acquisiti. Deve essere parimenti possibile ad una persona residente in uno Stato membro farsi inviare da un altro Stato membro un quantitativo ragionevole di medicinali destinati al proprio uso personale.

     (31) In forza del regolamento (CEE) n. 2309/93 alcuni medicinali sono soggetti ad autorizzazione comunitaria per l'immissione in commercio. In tale ambito è opportuno stabilire la classificazione in materia di fornitura dei medicinali soggetti ad un'autorizzazione comunitaria di immissione in commercio. E’ dunque importante fissare i criteri in base ai quali verranno prese le decisioni comunitarie.

     (32) In un primo tempo è pertanto opportuno armonizzare i principi fondamentali relativi alla classificazione in materia di fornitura dei medicinali nella Comunità o nello Stato membro interessato, ispirandosi ai principi già definiti a questo proposito dal Consiglio d'Europa nonché ai lavori di armonizzazione svolti nell'ambito delle Nazioni Unite per quanto riguarda gli stupefacenti e le sostanze psicotrope.

     (33) Le disposizioni sulla classificazione in materia di fornitura dei medicinali non incidono sulle disposizioni dei regimi nazionali di sicurezza sociale relative al rimborso o al pagamento dei medicinali soggetti a prescrizione medica.

     (34) Numerose operazioni di distribuzione all'ingrosso dei medicinali per uso umano potranno interessare simultaneamente diversi Stati membri.

     (35) E’ opportuno esercitare un controllo su tutta la catena di distribuzione dei medicinali, dalla loro fabbricazione o importazione nella Comunità fino alla fornitura al pubblico, così da garantire che i medicinali stessi siano conservati, trasportati e manipolati in condizioni adeguate; le disposizioni la cui adozione risulta opportuna a tale scopo agevoleranno notevolmente il ritiro dal mercato di prodotti difettosi e consentiranno di lottare in modo più efficace contro le contraffazioni.

     (36) Chiunque partecipi alla distribuzione all'ingrosso dei medicinali deve essere titolare di un'autorizzazione specifica. E’ tuttavia opportuno dispensare da questa autorizzazione i farmacisti e le persone che sono autorizzate a fornire medicinali al pubblico e si limitano a tale attività; al fine di garantire il controllo di tutta la catena di distribuzione dei medicinali, è peraltro necessario che i farmacisti e le persone autorizzate a fornire medicinali al pubblico tengano e conservino registri nei quali siano riportate le transazioni in entrata.

     (37) L'autorizzazione di cui sopra va subordinata a determinate prescrizioni fondamentali, di cui lo Stato membro interessato deve verificare il rispetto. Ogni Stato membro deve riconoscere le autorizzazioni rilasciate dagli altri Stati membri.

     (38) Taluni Stati membri impongono determinati obblighi di servizio pubblico ai grossisti che forniscono medicinali ai farmacisti ed alle persone autorizzate a fornire medicinali al pubblico. Gli Stati membri devono poter applicare questi obblighi ai grossisti stabiliti sul loro territorio. Devono altresì poterli applicare ai grossisti degli altri Stati membri, purché non impongano obblighi più rigorosi di quelli che prescrivono ai propri grossisti e sempreché risultino giustificati da motivi di tutela della salute pubblica e siano proporzionati all'obiettivo cui si riferisce tale tutela.

     (39) E’ opportuno precisare le modalità secondo cui deve essere realizzata l'etichettatura e redatto il foglietto illustrativo.

     (40) Le disposizioni relative alle informazioni da fornire ai pazienti devono garantire un livello elevato di tutela dei consumatori, così da permettere un impiego corretto dei medicinali sulla base di informazioni complete e comprensibili.

     (41) L'immissione in commercio dei medicinali la cui etichettatura ed il cui foglietto illustrativo siano realizzati conformemente alla presente direttiva non deve essere vietata od impedita per motivi connessi all'etichettatura o al foglietto illustrativo.

     (42) La presente direttiva deve far salva l'applicazione delle misure adottate in forza della direttiva 84/450/CEE del Consiglio, del 10 settembre 1984, relativa al ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari e amministrative degli Stati membri in materia di pubblicità ingannevole.

     (43) Tutti gli Stati membri hanno altresì adottato misure specifiche per la pubblicità per i medicinali; che tali misure presentano disparità che incidono sul funzionamento del mercato interno in quanto la pubblicità diffusa in uno Stato membro potrebbe avere effetti in altri Stati membri.

     (44) La direttiva 89/552/CEE del Consiglio, del 3 ottobre 1989, relativa al coordinamento di determinate disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri concernenti l'esercizio delle attività televisive vieta la pubblicità televisiva dei medicinali disponibili soltanto dietro presentazione di ricetta medica nello Stato membro che è competente per l'emittente televisiva. Occorre generalizzare questo principio e applicarlo ad altri mezzi di comunicazione.

     (45) La pubblicità presso il pubblico di medicinali che possono essere venduti senza prescrizione medica potrebbe, se eccessiva e sconsiderata, incidere negativamente sulla salute pubblica; tale pubblicità, se autorizzata, deve pertanto essere conforme ad alcuni criteri essenziali che occorre definire.

     (46) Peraltro deve essere vietata la distribuzione gratuita di campioni al pubblico a scopi promozionali.

     (47) La pubblicità dei medicinali presso le persone autorizzate a prescriverli o a fornirli contribuisce all'informazione di dette persone. Occorre tuttavia assoggettarla a requisiti severi ed a un controllo effettivo ispirandosi in particolare ai lavori realizzati dal Consiglio d'Europa.

     (48) La pubblicità per i medicinali deve essere sottoposta ad un controllo adeguato ed efficace; in proposito, è opportuno ispirarsi ai meccanismi di controllo introdotti dalla direttiva 84/450/CEE.

     (49) Gli informatori scientifici svolgono un ruolo importante nella promozione dei medicinali. E’ pertanto opportuno imporre loro alcuni obblighi, in particolare l'obbligo di consegnare alla persona visitata il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

     (50) Le persone autorizzate a prescrivere medicinali devono poter svolgere tale compito con assoluta obiettività, senza essere influenzate da incentivi finanziari diretti o indiretti.

     (51) E’ opportuno prevedere la possibilità di offrire campioni gratuiti di medicinali, nel rispetto di determinati requisiti restrittivi, alle persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali affinché possano familiarizzarsi con le novità farmaceutiche ed acquisire esperienza circa il loro impiego.

     (52) E’ necessario che le persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali dispongano di fonti di informazioni imparziali e obiettive sui medicinali disponibili sul mercato. Che spetta, tuttavia, agli Stati membri prendere le misure opportune a tal fine, in funzione della loro situazione particolare.

     (53) E’ opportuno che tutte le imprese produttrici o importatrici di medicinali istituiscano un sistema atto ad assicurare che le informazioni comunicate su un dato medicinale siano conformi alle condizioni di impiego approvate.

     (54) Per garantire in modo continuativo la sicurezza dei medicinali in commercio occorre assicurare il costante adeguamento al progresso scientifico e tecnico dei sistemi di farmacovigilanza nella Comunità.

     (55) E’ necessario tenere conto dei cambiamenti dovuti all'armonizzazione a livello internazionale delle definizioni, della terminologia e degli sviluppi tecnologici nel settore della farmacovigilanza.

     (56) L'uso sempre più frequente delle reti elettroniche per la comunicazione delle informazioni sugli effetti collaterali negativi dei medicinali in commercio nella Comunità è finalizzato a consentire alle autorità competenti di condividere le informazioni simultaneamente.

     (57) E’ nell'interesse della Comunità garantire la coerenza tra i sistemi di farmacovigilanza dei medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata e di quelli autorizzati mediante altre procedure.

     (58) E’ opportuno che i titolari delle autorizzazioni di immissione in commercio effettuino attivamente una farmacovigilanza costante e responsabile sui medicinali che immettono sul mercato.

     (59) E’ opportuno adottare le misure necessarie per l'applicazione della presente direttiva conformemente alla decisione 1999/468/CE del Consiglio, del 28 giugno 1999, recante modalità per l'esercizio delle competenze d'esecuzione conferite alla Commissione.

     (60) Alla Commissione deve essere conferita la competenza ad adottare le necessarie modificazioni dell'allegato I, al fine di adattarlo al progresso scientifico e tecnico.

     (61) La presente direttiva si deve applicare fatti salvi gli obblighi degli Stati membri relativi ai termini di attuazione delle direttive di cui all'allegato II, parte B,

 

     HANNO ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:

 

TITOLO I

Definizioni

 

Art. 1. [1]

     Ai fini della presente direttiva, valgono le seguenti definizioni:

     [1) specialità medicinale:

     ogni medicinale precedentemente preparato, immesso in commercio con una denominazione speciale ed in una confezione particolare.] [2]

     2) medicinale:

     a) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane; o

     b) ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica; [3]

     3) sostanza:

     ogni materia indipendentemente dall'origine; tale origine può essere:

     - umana, come:

     il sangue umano e suoi derivati,

     - animale, come:

     microrganismi, animali interi, parti di organi, secrezioni animali, tossine, sostanze ottenute per estrazione, prodotti derivati dal sangue,

     - vegetale, come:

     microrganismi, piante, parti di piante, secrezioni vegetali, sostanze ottenute per estrazione,

     - chimica, come:

     elementi, materie chimiche naturali e prodotti chimici di trasformazione e di sintesi.

     4) medicinale immunologico:

     ogni medicinale costituito da vaccini, tossine, sieri o allergeni:

     a) i vaccini, tossine o sieri comprendono in particolare:

     i) gli agenti impiegati allo scopo di provocare un'immunità attiva, quali il vaccino anticolerico, il BCG, il vaccino antipolio, il vaccino antivaioloso;

     ii) gli agenti impiegati allo scopo di diagnosticare lo stato d'immunità comprendenti tra l'altro la tubercolina e la tubercolina PPD, le tossine utilizzate per i test di Schick e Dick, la brucellina;

     iii) gli agenti impiegati allo scopo di provocare l'immunità passiva quali l'antitossina difterica, la globulina antivaiolosa, la globulina antilinfocitica.

     b) gli allergeni sono qualsiasi medicinale che ha lo scopo di individuare o indurre una determinata alterazione acquisita nella risposta immunologica ad un agente allergizzante.

     5) medicinale omeopatico:

     ogni medicinale ottenuto a partire da sostanze denominate materiali di partenza omeopatici secondo un processo di fabbricazione omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dalle farmacopee attualmente utilizzate ufficialmente negli Stati membri; un medicinale omeopatico può contenere più principi. [4]

     6) radiofarmaco:

     qualsiasi medicinale che, quando è pronto per l'uso, include uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario.

     7) generatore di radionuclidi:

     qualsiasi sistema che include un radionuclide progenitore determinato da cui viene prodotto un radionuclide discendente che viene quindi rimosso per eluizione o con qualsiasi altro metodo ed usato in un radiofarmaco.

     8) kit:

     qualsiasi preparazione da ricostituire o combinare con radionuclidi nel radiofarmaco finale, di solito prima della somministrazione. [5]

     9) precursore di radionuclidi:

     qualsiasi altro radionuclide prodotto per essere utilizzato quale tracciante di un'altra sostanza prima della somministrazione.

     10) medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani:

     medicinali a base di costituenti del sangue preparati industrialmente in stabilimenti pubblici o privati; tali medicinali comprendono in particolare l'albumina, i fattori di coagulazione e le immunoglobuline di origine umana.

     11) effetto collaterale negativo:

     la reazione nociva e non voluta ad un medicinale che si verifica a dosi normalmente somministrate a soggetti umani a scopi profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche.

     12) grave effetto collaterale negativo:

     l'effetto collaterale negativo che provoca il decesso di un individuo, o ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga il ricovero ospedaliero, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa o comporta un'anomalia congenita o un difetto alla nascita.

     13) effetto collaterale negativo inatteso:

     l'effetto collaterale negativo la cui natura, gravità o conseguenza non è coerente con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

     14) rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza:

     i rapporti periodici che contengono le informazioni specificate nell'articolo 104.

     15) studio sulla sicurezza dei medicinali dopo l'autorizzazione:

     lo studio farmacoepidemiologico o la sperimentazione clinica effettuati conformemente alle condizioni stabilite all'atto dell'autorizzazione all'immissione in commercio allo scopo di identificare o quantificare un rischio relativo alla sicurezza di un medicinale per il quale è già stata rilasciata un'autorizzazione.

     16) abuso di medicinali:

     l'uso volutamente eccessivo, prolungato o sporadico, di medicinali correlato ad effetti dannosi sul piano fisico o psichico.

     17) distribuzione all'ingrosso di medicinali:

     qualsiasi attività consistente nel procurarsi, detenere, fornire o esportare medicinali, salvo la fornitura di medicinali al pubblico; queste attività sono svolte con fabbricanti o loro depositari, con importatori, altri distributori all'ingrosso o con i farmacisti e le persone autorizzate, nello Stato membro interessato, a fornire medicinali al pubblico.

     18) obbligo di servizio pubblico:

     l'obbligo per i grossisti in questione di garantire in permanenza un assortimento di medicinali sufficiente a rispondere alle esigenze di un territorio geograficamente determinato e di provvedere alla consegna delle forniture richieste in tempi brevissimi su tutto il territorio in questione.

     18 bis) rappresentante del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:

     la persona, comunemente nota come rappresentante locale, designata dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per rappresentarlo nello Stato membro interessato. [6]

     19) prescrizione medica:

     ogni ricetta medica rilasciata da un professionista autorizzato a prescrivere medicinali.

     20) denominazione del medicinale:

     la denominazione, che può essere un nome di fantasia non confondibile con la denominazione comune oppure una denominazione comune o scientifica accompagnata da un marchio o dal nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. [7]

     21) denominazione comune:

     la denominazione comune internazionale raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità ovvero, in mancanza di essa, la denominazione comune consuetudinaria.

     22) dosaggio del medicinale:

     il tenore, in sostanze attive, espresso in quantità per unità di dose, per unità di volume o di peso in funzione della presentazione.

     23) confezionamento primario:

     il contenitore o qualunque altra forma di confezionamento che si trova a diretto contatto con il medicinale.

     24) imballaggio esterno:

     l'imballaggio in cui è collocato il confezionamento primario.

     25) etichettatura:

     le diciture iscritte sull'imballaggio esterno o sul confezionamento primario.

     26) foglietto illustrativo:

     il foglietto che reca informazioni destinate all'utente e che accompagna il medicinale.

     27) agenzia:

     l'agenzia europea per i medicinali istituita dal regolamento (CE) n. 726/2004. [8]

     28) rischi connessi all'utilizzazione del medicinale:

     — ogni rischio connesso alla qualità, alla sicurezza o all'efficacia del medicinale per la salute del paziente o la salute pubblica;

     — ogni rischio di effetti indesiderabili sull'ambiente. [9]

     28 bis) rapporto rischio/beneficio:

     una valutazione degli effetti terapeutici positivi del medicinale rispetto ai rischi definiti al punto 28, primo trattino. [10]

     29) medicinale vegetale tradizionale:

     medicinale vegetale che risponda ai requisiti di cui all'articolo 16 bis, paragrafo 1;

     30) medicinale vegetale:

     ogni medicinale che contenga esclusivamente come principi attivi una o più sostanze vegetali o uno o più preparati vegetali, oppure una o più sostanze vegetali in associazione ad uno o più preparati vegetali;

     31) sostanze vegetali:

     tutte le piante, le parti di piante, le alghe, i funghi e i licheni, interi, a pezzi o tagliati, in forma non trattata, di solito essiccata, ma talvolta anche allo stato fresco. Sono altresì considerati sostanze vegetali taluni essudati non sottoposti ad un trattamento specifico. Le sostanze vegetali sono definite in modo preciso in base alla parte di pianta utilizzata e alla denominazione botanica secondo la denominazione binomiale (genere, specie, varietà e autore);

     32) preparati vegetali:

     preparati ottenuti sottoponendo le sostanze vegetali a trattamenti quali estrazione, distillazione, spremitura, frazionamento, purificazione, concentrazione o fermentazione. In tale definizione rientrano anche sostanze vegetali triturate o polverizzate, tinture, estratti, oli essenziali, succhi ottenuti per spremitura ed essudati lavorati.

 

TITOLO II

Campo d'applicazione

 

          Art. 2. [11]

     1. La presente direttiva si applica ai medicinali per uso umano destinati ad essere immessi in commercio negli Stati membri, preparati industrialmente o nella cui fabbricazione interviene un processo industriale.

     2. In caso di dubbio, se un prodotto, tenuto conto dell'insieme delle sue caratteristiche, può rientrare contemporaneamente nella definizione di “medicinale” e nella definizione di un prodotto disciplinato da un'altra normativa comunitaria, si applicano le disposizioni della presente direttiva.

     3. Nonostante il paragrafo 1 e l'articolo 3, punto 4, il titolo IV della presente direttiva si applica ai medicinali destinati unicamente all'esportazione e ai prodotti intermedi.

 

     Art. 3.

     La presente direttiva non si applica a quanto segue:

     1) ai medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente (detti formula magistrale);

     2) ai medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni di una farmacopea e destinato ad essere fornito direttamente ai pazienti che si servono in tale farmacia (detti formula officinale);

     3) ai medicinali destinati alle prove di ricerca e sviluppo, fatte salve le disposizioni della direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 4 aprile 2001, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali per uso umano [12];

     4) ai prodotti intermedi destinati ad ulteriore trasformazione da parte di un fabbricante autorizzato;

     5) ai radionuclidi utilizzati in forma preconfezionata;

     6) al sangue intero, al plasma, né alle cellule ematiche di origine umana, eccettuato il plasma nella cui produzione interviene un processo industriale. [13]

 

     Art. 4.

     1. Nessuna disposizione della presente direttiva deroga alle norme comunitarie relative alla protezione radiologica delle persone sottoposte ad esami o trattamenti medici, o alle norme comunitarie che fissano le regole di base relative alla protezione sanitaria della popolazione e dei lavoratori contro i pericoli derivanti dalle radiazioni ionizzanti.

     2. La presente direttiva non osta all'applicazione della decisione 86/346/CEE del Consiglio, del 25 giugno 1986, che accetta a nome della Comunità l'accordo europeo per lo scambio delle sostanze terapeutiche di origine umana.

     3. La presente direttiva si applica ferme restando le competenze delle autorità degli Stati membri sia in materia di fissazione dei prezzi dei medicinali sia per quanto concerne la loro inclusione nel campo d'applicazione dei sistemi nazionali di assicurazione malattia, sulla base di condizioni sanitarie, economiche e sociali.

     4. La presente direttiva non osta all'applicazione delle legislazioni nazionali che vietano o limitano la vendita, la fornitura o l'uso di medicinali a fini contraccettivi o abortivi. Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle legislazioni nazionali in questione.

 

          Art. 5. [14]

     1. Uno Stato membro può, conformemente alla legislazione in vigore e per rispondere ad esigenze speciali, escludere dall'ambito di applicazione della presente direttiva i medicinali forniti per rispondere ad un'ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alle prescrizioni di un operatore sanitario autorizzato e destinati ad un determinato paziente sotto la sua personale e diretta responsabilità.

     2. Gli Stati membri possono autorizzare temporaneamente la distribuzione di un medicinale non autorizzato in risposta alla dispersione sospettata o confermata di agenti patogeni, tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari potenzialmente dannosi.

     3. Fatto salvo il paragrafo 1, gli Stati membri definiscono disposizioni per assicurare che i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio, i fabbricanti e gli operatori sanitari non siano soggetti alla responsabilità civile o amministrativa per tutte le conseguenze derivanti dall'uso di un medicinale al di fuori delle indicazioni autorizzate o dall'uso di un medicinale non autorizzato, quando tale uso è raccomandato o prescritto da un'autorità competente in risposta alla dispersione sospettata o confermata di agenti patogeni, tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari potenzialmente dannosi. Tali disposizioni si applicano indipendentemente dal rilascio di un'autorizzazione nazionale o comunitaria.

     4. Il paragrafo 3 non comprende la responsabilità per danno da prodotti difettosi, come previsto dalla direttiva 85/374/CEE del Consiglio, del 25 luglio 1985, relativa al ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri in materia di responsabilità per danno da prodotti difettosi.

 

TITOLO III

Immissione in commercio

 

Capo 1

Autorizzazione all'immissione in commercio

 

     Art. 6.

     1. Nessun medicinale può essere immesso in commercio in uno Stato membro senza un'autorizzazione all'immissione in commercio delle autorità competenti di detto Stato membro rilasciata a norma della presente direttiva oppure senza un'autorizzazione a norma del regolamento (CEE) n. 2309/93.

     Quando per un medicinale è stata rilasciata una autorizzazione iniziale all'immissione in commercio ai sensi del primo comma, ogni ulteriore dosaggio, forma farmaceutica, via di somministrazione e presentazione, nonché le variazioni ed estensioni sono parimenti autorizzati ai sensi del primo comma o sono inclusi nell'autorizzazione all'immissione in commercio iniziale. Tutte le autorizzazioni all'immissione in commercio in questione sono considerate facenti parte della stessa autorizzazione all'immissione in commercio globale, in particolare ai fini dell'applicazione dell'articolo 10, paragrafo 1 [15].

     1 bis. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è responsabile della commercializzazione del medicinale. La designazione di un rappresentante non esonera il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio dalla sua responsabilità legale [16].

     2. L'autorizzazione di cui al paragrafo 1 è richiesta anche per i generatori di radionuclidi, i kit e i radiofarmaci precursori di radionuclidi, nonché per i radiofarmaci preparati industrialmente [17].

 

     Art. 7. [18]

     L'autorizzazione all'immissione in commercio non è richiesta per i radiofarmaci preparati al momento dell'uso, secondo le istruzioni del fabbricante, da persone o stabilimenti autorizzati, a norma della legislazione nazionale, ad usare tali medicinali, in uno dei centri di cura autorizzati e solo a partire da generatori di radionuclidi, kit o precursori di radionuclidi autorizzati.

 

     Art. 8.

     1. La domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale non soggetto ad una procedura istituita dal regolamento (CEE) n. 2309/93 viene presentata all'autorità competente dello Stato membro interessato.

     2. L'autorizzazione all'immissione in commercio può essere rilasciata solamente ad un richiedente stabilito nella Comunità.

     3. La domanda è corredata delle informazioni e dei documenti seguenti, presentati in conformità dell'allegato I:

     a) nome o denominazione sociale e domicilio o sede sociale del richiedente e, se del caso, del fabbricante;

     b) denominazione del medicinale [19];

     c) composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti del medicinale, comprendente la menzione della sua denominazione comune internazionale (DCI) raccomandata dall'OMS, quando esiste, oppure la menzione della pertinente denominazione chimica [20];

     c bis) valutazione dei rischi che il medicinale potrebbe comportare per l'ambiente. Tale impatto deve essere studiato e devono essere previste, caso per caso, disposizioni specifiche volte a limitarlo [21];

     d) descrizione del modo di fabbricazione;

     e) indicazioni terapeutiche, controindicazioni ed effetti collaterali negativi;

     f) posologia, forma farmaceutica, modo e via di somministrazione e durata presunta di stabilità;

     g) i motivi delle misure di precauzione e di sicurezza da adottare per la conservazione del medicinale, per la sua somministrazione ai pazienti e per l'eliminazione dei residui, unitamente all'indicazione dei rischi potenziali che il medicinale presenta per l'ambiente [22];

     h) descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal fabbricante [23];

     i) risultati:

     — delle prove farmaceutiche (chimico-fisiche, biologiche o microbiologiche),

     — delle prove precliniche (tossicologiche e farmacologiche),

     — delle sperimentazioni cliniche; [24]

     i bis) descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza e, se del caso, del sistema di gestione dei rischi che sarà realizzato dal richiedente [25];

     i ter) dichiarazione che certifica che tutte le sperimentazioni cliniche eseguite al di fuori dell'Unione europea sono conformi ai requisiti etici contenuti nella direttiva 2001/20/CE [26];

     j) riassunto delle caratteristiche del prodotto redatto a norma dell'articolo 11, un modello del confezionamento esterno, con le indicazioni di cui all'articolo 54, e del confezionamento primario del medicinale, con le indicazioni di cui all'articolo 55, nonché il foglietto illustrativo conforme all'articolo 59 [27];

     k) un documento dal quale risulti che il fabbricante ha ottenuto nel proprio paese l'autorizzazione a produrre medicinali;

     l) copia di ogni autorizzazione ottenuta in un altro Stato membro o in un paese terzo ad immettere in commercio il medicinale di cui trattasi, unitamente all'elenco degli Stati membri ove sia in corso l'esame di una domanda di autorizzazione presentata a norma della presente direttiva, copia del riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dal richiedente secondo l'articolo 11 oppure approvato dalle autorità competenti dello Stato membro in conformità dell'articolo 21, copia del foglietto illustrativo proposto in conformità dell'articolo 59 o approvato dalle autorità competenti dello Stato membro in conformità dell'articolo 61, nonché i particolari di qualsiasi decisione di rifiuto dell'autorizzazione, sia nella Comunità che in un paese terzo, con relativa motivazione;

     m) copia dell'assegnazione al medicinale della qualifica di medicinale orfano a norma del regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 1999, concernente i medicinali orfani, unitamente a copia del relativo parere dell'Agenzia [28];

     n) certificazione che il richiedente dispone di un responsabile qualificato per la farmacovigilanza e dei mezzi necessari a segnalare eventuali effetti collaterali negativi, che si sospetta si siano verificati nella Comunità o in un paese terzo [29].

     Queste informazioni sono aggiornate regolarmente.

     I documenti e le informazioni relativi ai risultati delle prove farmaceutiche e precliniche e delle sperimentazioni cliniche, di cui al primo comma, lettera i), sono accompagnati da riassunti dettagliati ai sensi dell'articolo 12 [30].

 

     Art. 9.

     Oltre a quanto richiesto agli articoli 8 e 10, paragrafo 1, la domanda di autorizzazione di immissione sul mercato di un generatore di radionuclidi include anche le informazioni e i documenti seguenti:

     - una descrizione generale del sistema con una dettagliata descrizione di quei componenti dello stesso suscettibili di influire sulla composizione o sulla qualità della preparazione del nuclide discendente,

     - le caratteristiche qualitative e quantitative dell'eluito o del sublimato.

 

          Art. 10. [31]

     1. In deroga all'articolo 8, paragrafo 3, lettera i), e fatto salvo il diritto sulla tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale è un medicinale generico di un medicinale di riferimento che è o è stato autorizzato a norma dell'articolo 6 per almeno otto anni in uno Stato membro o nella Comunità.

     Un medicinale generico autorizzato ai sensi della presente disposizione non può essere immesso in commercio finché non sono trascorsi dieci anni dall'autorizzazione iniziale del medicinale di riferimento.

     Il primo comma si applica anche se il medicinale di riferimento non è stato autorizzato nello Stato membro in cui è presentata la domanda relativa al medicinale generico. Il tal caso il richiedente indica nella domanda il nome dello Stato membro in cui il medicinale di riferimento è o è stato autorizzato. Su richiesta dell'autorità competente dello Stato membro in cui è presentata la domanda, l'autorità competente dell'altro Stato membro trasmette, entro un mese, la conferma che il medicinale di riferimento è o è stato autorizzato, insieme alla composizione completa del medicinale di riferimento e, se necessario, ad altra documentazione pertinente.

     Il periodo di dieci anni di cui al secondo comma è esteso ad un massimo di undici anni se durante i primi otto anni di tale decennio il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ottiene un'autorizzazione per una o più indicazioni terapeutiche nuove che, in occasione della valutazione scientifica ai fini dell'autorizzazione, sono ritenute portatrici di un beneficio clinico significativo rispetto alle terapie esistenti.

     2. Ai fini del presente articolo si intende per:

     a) “medicinale di riferimento”: un medicinale autorizzato a norma dell'articolo 6, ai sensi delle disposizioni dell'articolo 8;

     b) “medicinale generico”: un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia. In tal caso il richiedente deve trasmettere informazioni supplementari destinate a fornire la prova della sicurezza e/o efficacia dei vari sali, esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata. Le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica. Non è necessario richiedere al richiedente studi di biodisponibilità se egli può provare che il medicinale generico soddisfa i criteri pertinenti definiti nelle appropriate linee direttrici dettagliate.

     3. Se il medicinale non rientra nella definizione di medicinale generico di cui al paragrafo 2, lettera b), o se non è possibile dimostrare la bioequivalenza con studi di biodisponibilità, oppure in caso di cambiamenti della o delle sostanze attive, delle indicazioni terapeutiche, del dosaggio, della forma farmaceutica o della via di somministrazione rispetto a quelli del medicinale di riferimento, sono forniti i risultati delle prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche appropriate.

     4. Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione del medicinale generico, a causa in particolare di differenze attinenti alle materie prime o di differenze nei processi di fabbricazione del medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, devono essere forniti i risultati delle appropriate prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette condizioni. Il tipo e la quantità dei dati supplementari da fornire devono soddisfare i criteri pertinenti di cui all'allegato I e le relative linee direttrici dettagliate. I risultati delle altre prove e sperimentazioni contenuti nel fascicolo del medicinale di riferimento non sono forniti.

     5. Oltre al disposto del paragrafo 1, qualora per una sostanza di impiego medico ben noto sia presentata una richiesta per una nuova indicazione, viene concesso per i relativi dati un periodo di esclusiva non cumulativo di un anno, a condizione che la nuova indicazione sia stata oggetto di significativi studi preclinici o clinici.

     6. L'esecuzione degli studi e delle sperimentazioni necessari ai fini dell'applicazione dei paragrafi 1, 2, 3 e 4 e i conseguenti adempimenti pratici non sono considerati contrari alla normativa relativa ai brevetti o ai certificati supplementari di protezione per i medicinali.

 

          Art. 10 bis. [32]

     In deroga all'articolo 8, paragrafo 3, lettera i), e fatto salvo il diritto sulla tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che le sostanze attive del medicinale sono di impiego medico ben consolidato nella Comunità da almeno dieci anni e presentano una riconosciuta efficacia e un livello accettabile di sicurezza secondo le condizioni di cui all'allegato I. In tal caso, i risultati delle prove e delle sperimentazioni sono sostituiti dalla letteratura scientifica appropriata.

 

     Art. 10 ter. [33]

     Nel caso di medicinali contenenti sostanze attive presenti nella composizione di medicinali autorizzati ma non ancora usate in associazione a fini terapeutici, sono forniti i risultati delle nuove prove precliniche o delle nuove sperimentazioni cliniche relative all'associazione a norma dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera i), ma non è necessario fornire documentazione scientifica su ogni singola sostanza attiva.

 

     Art. 10 quater. [34]

     Dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, il titolare dell'autorizzazione può consentire che venga fatto ricorso alla documentazione farmaceutica, preclinica e clinica figurante nel fascicolo del medicinale per l'esame di una domanda successiva relativa ad altri medicinali con la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica.

 

          Art. 11. [35]

     Il riassunto delle caratteristiche del prodotto contiene nell'ordine indicato in appresso le seguenti informazioni:

     1. Denominazione del medicinale seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica.

     2. Composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive e componenti dell'eccipiente, la cui conoscenza sia necessaria per una corretta somministrazione del medicinale. Sono utilizzate la denominazione comune usuale o la descrizione chimica.

     3. Forma farmaceutica.

     4. Informazioni cliniche:

     4.1. indicazioni terapeutiche,

     4.2. posologia e modalità di somministrazione per adulti e, qualora necessario, per bambini,

     4.3. controindicazioni,

     4.4. avvertenze speciali e precauzioni per l'uso e, per i medicinali immunologici, precauzioni speciali per le persone che manipolano detti medicinali e che li somministrano ai pazienti, nonché eventuali precauzioni che devono essere prese dal paziente,

     4.5. interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione,

     4.6. uso in caso di gravidanza e di allattamento,

     4.7. effetti sulla capacità di guidare e usare macchine,

     4.8. effetti indesiderati,

     4.9. sovradosaggio (sintomi, procedura d'urgenza, antidoti).

     5. Proprietà farmacologiche:

     5.1. proprietà farmacodinamiche,

     5.2. proprietà farmacocinetiche,

     5.3. dati preclinici di sicurezza.

     6. Informazioni farmaceutiche:

     6.1. elenco degli eccipienti,

     6.2. incompatibilità principali,

     6.3. durata di stabilità, all'occorrenza dopo la ricostituzione del medicinale o la prima apertura del confezionamento primario che lo contiene,

     6.4. precauzioni speciali di conservazione,

     6.5. natura e contenuto del recipiente,

     6.6. eventuali precauzioni particolari da prendere per l'eliminazione del medicinale utilizzato e dei rifiuti derivati da tale medicinale.

     7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

     8. Numero(i) dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

     9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo dell'autorizzazione.

     10. Data di revisione del testo.

     11. Per i radiofarmaci, dati completi sulla dosimetria interna della radiazione.

     12. Per i radiofarmaci, ulteriori istruzioni dettagliate sulla preparazione estemporanea e sul controllo di qualità della preparazione e, se occorre, il periodo massimo di conservazione durante il quale qualsiasi preparazione intermedia, come un eluato, o il radiofarmaco pronto per l'uso si mantiene conforme alle specifiche previste.

     Per le autorizzazioni di cui all'articolo 10 non è necessario includere quelle parti del riassunto delle caratteristiche del medicinale di riferimento che si riferiscono a indicazioni o a forme di dosaggio ancora coperte dal diritto di brevetto al momento dell'immissione in commercio del medicinale generico.

 

          Art. 12. [36]

     1. Il richiedente provvede affinché, prima di essere presentati alle autorità competenti, i riassunti dettagliati di cui all'articolo 8, paragrafo 3, ultimo comma, siano elaborati e firmati da esperti in possesso delle necessarie qualifiche tecniche o professionali che sono specificate in un breve curriculum vitae.

     2. Le persone in possesso delle qualifiche tecniche e professionali di cui al paragrafo 1 giustificano l'eventuale ricorso alla letteratura scientifica di cui all'articolo 10 bis, paragrafo 1, secondo le condizioni di cui all'allegato I.

     3. I riassunti dettagliati fanno parte della documentazione che il richiedente presenta alle autorità competenti.

 

Capo 2

Disposizioni speciali relative ai medicinali omeopatici

 

          Art. 13. [37]

     1. Gli Stati membri provvedono a che i medicinali omeopatici fabbricati e immessi in commercio nella Comunità siano registrati o autorizzati a norma degli articoli 14, 15 e 16, ad eccezione di quelli oggetto di registrazione o autorizzazione rilasciata conformemente alla normativa nazionale fino al 31 dicembre 1993. Nei casi di registrazione si applicano l'articolo 28 e l'articolo 29, paragrafi da 1 a 3.

     2. Gli Stati membri istituiscono una procedura speciale semplificata di registrazione per i medicinali omeopatici di cui all'articolo 14.

 

     Art. 14.

     1. Sono soggetti ad una procedura speciale semplificata di registrazione soltanto i medicinali omeopatici che soddisfano tutte le condizioni seguenti:

     - via di somministrazione orale o esterna,

     - assenza di indicazioni terapeutiche particolari sull'etichetta o tra le informazioni di qualunque tipo relative al medicinale,

     - grado di diluizione che garantisca l'innocuità del medicinale; in particolare il medicinale non può contenere più di una parte per 10.000 di tintura madre né più di 1/100 della più piccola dose eventualmente utilizzata nell'allopatia per le sostanze attive la cui presenza in un medicinale allopatico comporta l'obbligo di presentare una prescrizione medica.

     Se nuove conoscenze scientifiche lo giustificano, la Commissione può modificare il disposto del primo comma, terzo trattino, secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2 [38].

     Gli Stati membri stabiliscono, al momento della registrazione, la classificazione in materia di fornitura del medicinale.

     2. Alla procedura speciale semplificata di registrazione dei medicinali omeopatici si applicano per analogia i criteri e le norme procedurali previsti all'articolo 4, paragrafo 4, articolo 17, paragrafo 1, dagli articoli da 22 a 26 e dagli articoli 112, 116 e 125, eccezion fatta per la prova dell'effetto terapeutico.

     [3. Per i medicinali omeopatici registrati in conformità del paragrafo 1 del presente articolo o eventualmente ammessi in base all'articolo 13, paragrafo 2, non è tuttavia richiesta la prova dell'effetto terapeutico.] [39]

 

     Art. 15.

     La domanda di registrazione speciale semplificata può riguardare una serie di medicinali ottenuti dagli stessi materiali di partenza omeopatici. A tale domanda sono acclusi i seguenti documenti che hanno in particolare lo scopo di dimostrare la qualità farmaceutica e l'omogeneità dei lotti di fabbricazione di tali medicinali:

     - denominazione scientifica o altra denominazione figurante in una farmacopea dei materiali di partenza omeopatici, con menzione delle diverse vie di somministrazione, forme farmaceutiche e gradi di diluizione da registrare,

     - fascicolo che descriva le modalità d'ottenimento e controllo dei materiali di partenza omeopatici e ne dimostri l'utilizzo omeopatico mediante un'adeguata bibliografia [40];

     - fascicolo di fabbricazione e di controllo per ogni forma farmaceutica e descrizione dei metodi di diluizione e dinamizzazione seguiti,

     - autorizzazione a fabbricare i medicinali in oggetto,

     - copia delle registrazioni o delle autorizzazioni eventualmente ottenute per gli stessi medicinali in altri Stati membri,

     - uno o più modelli del confezionamento esterno e del confezionamento primario dei medicinali da registrare [41],

     - dati concernenti la stabilità del medicinale.

 

     Art. 16.

     1. I medicinali omeopatici non contemplati dall'articolo 14, paragrafo 1, sono autorizzati ed etichettati a norma dell'articolo 8 e degli articoli 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater e 11 [42].

     2. Uno Stato membro può introdurre o mantenere nel proprio territorio norme particolari per le prove precliniche e cliniche dei medicinali omeopatici non contemplati all'articolo 14, paragrafo 1, conformemente ai principi e alle caratteristiche della medicina omeopatica praticata in tale Stato membro.

     In tal caso, lo Stato membro notifica alla Commissione le norme speciali vigenti. [43]

     3. Le disposizioni del titolo IX si applicano anche ai medicinali omeopatici, ad eccezione di quelli di cui all'articolo 14, paragrafo 1.

 

Capo 2 bis [44]

Disposizioni speciali relative ai medicinali vegetali tradizionali

 

     Art. 16 bis. [45]

     1. È istituita una procedura di registrazione semplificata (in seguito denominata “registrazione fondata sull'impiego tradizionale”) per i medicinali vegetali che soddisfano tutti i seguenti requisiti:

     a) le indicazioni sono esclusivamente quelle appropriate per i medicinali vegetali tradizionali che, in virtù della loro composizione e del loro scopo, sono destinati ad essere utilizzati senza controllo medico per necessità di diagnosi, di una prescrizione o per il controllo del trattamento;

     b) ne è prevista la somministrazione solo in una determinata concentrazione e posologia;

     c) si tratta di un preparato per uso orale, esterno e/o inalatorio;

     d) è trascorso il periodo di impiego tradizionale di cui all'articolo 16 quater, paragrafo 1, lettera c);

     e) i dati relativi all'impiego tradizionale del medicinale sono sufficienti; in particolare, il prodotto ha dimostrato di non essere nocivo nelle condizioni d'uso indicate e i suoi effetti farmacologici o la sua efficacia risultano verosimili in base all'esperienza e all'impiego di lunga data.

     2. Fatto salvo l'articolo 1, punto 30, la presenza nel medicinale vegetale di vitamine o minerali, per la sicurezza dei quali esistano prove ben documentate, non impedisce al prodotto di essere ammissibile alla registrazione ai sensi del paragrafo 1, a condizione che l'azione delle vitamine o dei minerali sia secondaria rispetto a quella dei principi attivi vegetali per quanto riguarda le indicazioni specifiche richieste.

     3. Le disposizioni di cui al presente capo non si applicano, tuttavia, nei casi in cui le autorità competenti ritengano che un medicinale vegetale tradizionale soddisfi i criteri per l'autorizzazione ai sensi dell'articolo 6 o per la registrazione in base all'articolo 14.

 

     Art. 16 ter. [46]

     1. Il richiedente e il titolare della registrazione sono stabiliti nella Comunità.

     2. Per la registrazione fondata sull'impiego tradizionale il richiedente presenta una domanda all'autorità competente dello Stato membro interessato.

 

     Art. 16 quater. [47]

     1. La domanda è corredata degli elementi specificati in prosieguo:

     a) le informazioni e i documenti:

     i) di cui all'articolo 8, paragrafo 3, lettere da a) a h), lettera j) e lettera k);

     ii) i risultati delle prove farmaceutiche di cui all'articolo 8, paragrafo 3, lettera i), secondo trattino;

     iii) il riassunto delle caratteristiche del prodotto privo dei dati di cui all'articolo 11, paragrafo 4;

     iv) nel caso di associazioni di prodotti come quelle descritte nell'articolo 1, punto 30, o all'articolo 16 bis, paragrafo 2, le informazioni di cui all'articolo 16 bis, punto 1, lettera e), si riferiscono all'associazione di prodotti in quanto tale; qualora i singoli principi attivi non siano sufficientemente noti, i dati devono riferirsi anche a ciascun ingrediente attivo;

     b) ogni autorizzazione o registrazione ottenuta dal richiedente in un altro Stato membro o in un paese terzo per l'immissione in commercio del medicinale e informazioni particolareggiate concernenti eventuali decisioni di rifiuto di un'autorizzazione o registrazione nella Comunità o in un paese terzo, con indicazione delle motivazioni alla base di ciascun rifiuto;

     c) la documentazione bibliografica o le certificazioni di esperti comprovanti che il medicinale in questione o un prodotto corrispondente ha avuto un impiego medicinale per un periodo di almeno trent'anni anteriormente alla data di presentazione della domanda, di cui almeno 15 anni nella Comunità. Su richiesta dello Stato membro in cui è stata presentata la domanda di registrazione per impiego tradizionale, il comitato dei medicinali vegetali esprime un parere sull'adeguatezza della dimostrazione dell'uso di lunga data del medicinale in questione o del prodotto corrispondente. Lo Stato membro presenta la documentazione rilevante a sostegno della richiesta;

     d) una rassegna bibliografica dei dati inerenti alla sicurezza unitamente alla relazione dell'esperto e, su ulteriore richiesta dell'autorità competente, i dati per la valutazione della sicurezza del medicinale in questione.

     L'allegato I si applica per analogia alle informazioni e ai documenti di cui alla lettera a).

     2. È considerato corrispondente un prodotto che, come indicato nel paragrafo 1, lettera c), contenga gli stessi principi attivi a prescindere dagli eccipienti utilizzati, abbia le stesse indicazioni o indicazioni analoghe, abbia una concentrazione e posologia equivalente e venga somministrato per la stessa via di somministrazione o per una via simile a quella del medicinale oggetto della richiesta.

     3. Il requisito dell'impiego medicinale per un periodo di trent'anni, di cui al paragrafo 1, lettera c), si intende soddisfatto anche nel caso il cui il prodotto sia stato commercializzato in assenza di un'autorizzazione specifica. Si intende parimenti soddisfatto nel caso in cui durante tale periodo il numero o il quantitativo dei principi attivi del medicinale sia stato ridotto.

     4. Qualora il prodotto sia stato impiegato nella Comunità da meno di 15 anni, ma risulta altrimenti ammissibile alla registrazione semplificata, lo Stato membro in cui è stata presentata la richiesta di registrazione per impiego tradizionale consulta il comitato dei medicinali vegetali in merito al prodotto in questione. Lo Stato membro presenta la documentazione rilevante a sostegno della richiesta. Il comitato esamina se gli altri criteri per una registrazione semplificata di cui all'articolo 16 bis sono pienamente soddisfatti. Se il comitato lo ritiene possibile, esso redige una monografia comunitaria sulle erbe secondo quanto stabilito nell'articolo 16 nonies, paragrafo 3, che sarà tenuta in considerazione dallo Stato membro allorché adotterà la decisione definitiva.

 

     Art. 16 quinquies. [48]

     1. Fatto salvo l'articolo 16 nonies, paragrafo 1, il titolo III, capo 4, si applica per analogia alle registrazioni concesse ai sensi dell'articolo 16 bis, purché:

     a) sia stata redatta una monografia comunitaria sulle erbe ai sensi dell'articolo 16 nonies, paragrafo 3; oppure

     b) il medicinale vegetale sia costituito da sostanze vegetali, preparati vegetali o associazioni di prodotti figuranti nell'elenco di cui all'articolo 16 septies.

     2. Per gli altri prodotti vegetali di cui all'articolo 16 bis, ciascuno Stato membro, nel valutare una domanda di registrazione fondata sull'impiego tradizionale, tiene in debita considerazione le registrazioni rilasciate da un altro Stato membro ai sensi del presente capo.

 

     Art. 16 sexies. [49]

     1. La registrazione del prodotto fondata sull'impiego tradizionale è rifiutata qualora la domanda non sia conforme agli articoli 16 bis, 16 ter o 16 quater oppure qualora sussista almeno una delle seguenti condizioni:

     a) la composizione qualitativa e/o quantitativa non corrisponde a quella dichiarata;

     b) le indicazioni non sono conformi alle condizioni di cui all'articolo 16 bis;

     c) il prodotto potrebbe essere nocivo nelle normali condizioni d'impiego;

     d) i dati sull'impiego tradizionale sono insufficienti, in particolare se gli effetti farmacologici o l'efficacia non sono verosimili in base all'esperienza e all'impiego di lunga data;

     e) la qualità farmaceutica non è sufficientemente dimostrata.

     2. Le autorità competenti degli Stati membri comunicano al richiedente, alla Commissione e a qualsiasi autorità competente che ne faccia richiesta le decisioni di rifiuto della registrazione fondata sull'impiego tradizionale nonché le motivazioni di tale rifiuto.

 

     Art. 16 septies. [50]

     1. Un elenco di sostanze vegetali, preparati vegetali e associazioni di prodotti da usare nei medicinali vegetali tradizionali è stilato secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2. Nell'elenco figura, per ogni singola sostanza vegetale, l'indicazione, la concentrazione specifica e la posologia, la via di somministrazione e qualunque altra informazione necessaria ai fini dell'uso sicuro della sostanza in questione quale medicinale tradizionale.

     2. Se la domanda di registrazione del prodotto fondata sull'impiego tradizionale si riferisce ad una sostanza vegetale, ad un preparato vegetale o ad associazioni di prodotti che figurano nell'elenco di cui al paragrafo 1, non occorre fornire le informazioni di cui all'articolo 16 quater, paragrafo 1, lettere b), c) e d). Non si applica l'articolo 16 sexies, paragrafo 1, lettere c) e d).

     3. Se una sostanza vegetale, un preparato vegetale o associazione di prodotti vengono cancellati dall'elenco di cui al paragrafo 1, le registrazioni di medicinali vegetali contenenti tale sostanza rilasciate ai sensi del paragrafo 2 sono revocate, salvo nel caso in cui vengano presentati entro tre mesi le informazioni e i documenti di cui all'articolo 16 quater, paragrafo 1.

 

     Art. 16 octies. [51]

     1. Alla registrazione fondata sull'impiego tradizionale concessa in forza del presente capo si applicano per analogia l'articolo 3, paragrafi 1 e 2, l'articolo 4, paragrafo 4, l'articolo 6, paragrafo 1, l'articolo 12, l'articolo 17, paragrafo 1, gli articoli 19, 20, 23, 24, 25, gli articoli da 40 a 52, da 70 a 85, da 101 a 108, l'articolo 111, paragrafi 1 e 3, l'articolo 112, gli articoli 116, 117 e 118, gli articoli 122, 123, 125, l'articolo 126, secondo comma e l'articolo 127 della presente direttiva, nonché la direttiva 91/356/CEE della Commissione (*).

     2. In aggiunta a quanto previsto dagli articoli da 54 a 65, l'etichettatura e il foglietto illustrativo recano inoltre una dicitura che precisi quanto segue:

     a) il prodotto è un medicinale vegetale d'uso tradizionale da utilizzare per una o più indicazioni specifiche fondate esclusivamente sull'impiego di lunga data; e

     b) l'utilizzatore dovrebbe consultare un medico o un operatore sanitario qualificato nel caso di persistenza dei sintomi durante l'impiego del medicinale in questione o qualora insorgano effetti collaterali negativi non riportati nel foglietto illustrativo.

     Gli Stati membri possono esigere che l'etichettatura e il foglietto illustrativo indichino anche il tipo di impiego tradizionale cui si fa riferimento.

     3. In aggiunta a quanto previsto dagli articoli da 86 a 99, qualunque forma pubblicitaria di un medicinale registrato ai sensi del presente capo reca la seguente dicitura: medicinale vegetale tradizionale da utilizzare per una o più indicazioni specifiche fondate esclusivamente sull'impiego di lunga data.

 

     Art. 16 nonies. [52]

     1. È istituito un comitato dei medicinali vegetali che fa capo all'Agenzia ed ha le seguenti competenze:

     a) per quanto riguarda le registrazioni semplificate:

     — svolgere i compiti di cui all'articolo 16 quater, paragrafi 1 e 4,

     — svolgere i compiti di cui all'articolo 16 quinquies,

     — preparare un progetto di elenco di sostanze vegetali, preparati vegetali e associazioni di prodotti di cui all'articolo 16 septies, paragrafo 1, e

     — stilare monografie comunitarie relative ai medicinali vegetali tradizionali di cui al paragrafo 3 del presente articolo;

     b) per quanto riguarda le autorizzazioni dei medicinali vegetali, redigere monografie comunitarie sulle erbe relative ai medicinali vegetali di cui al paragrafo 3 del presente articolo;

     c) per quanto riguarda i rinvii all'Agenzia di cui al titolo III, capo 4, concernenti medicinali vegetali di cui all'articolo 16 bis, svolgere i compiti di cui all'articolo 32;

     d) in caso di rinvii all'Agenzia relativi ad altri medicinali contenenti sostanze vegetali a norma del titolo III, capo 4, esprimere, se del caso, un parere sulla sostanza vegetale.

     Il comitato dei medicinali vegetali svolge infine ogni altro compito ad esso conferito in virtù del diritto comunitario.

     L'opportuno coordinamento con il comitato dei medicinali per uso umano è assicurato da una procedura che deve essere stabilita dal direttore esecutivo dell'Agenzia secondo quanto previsto dall'articolo 57, paragrafo 2, del regolamento (CEE) n. 2309/93.

     2. Ciascuno Stato membro nomina, per un mandato di tre anni che può essere rinnovato, un membro del comitato dei medicinali vegetali e un suo supplente.

     I supplenti rappresentano i membri e votano in loro assenza. I membri e i supplenti sono scelti sulla base delle loro funzioni e della loro esperienza nella valutazione dei medicinali vegetali e rappresentano le rispettive autorità nazionali competenti.

     Il suddetto comitato può nominare per cooptazione non più di cinque membri supplementari scelti in funzione delle loro competenze scientifiche specifiche. Questi sono nominati per un periodo di tre anni che può essere rinnovato e non hanno supplenti.

     Ai fini della cooptazione di tali membri il suddetto comitato individua le competenze scientifiche specifiche del o dei membri addizionali. I membri cooptati sono scelti tra esperti nominati dagli Stati membri o dall'Agenzia.

     I membri di detto comitato possono essere accompagnati da esperti competenti in particolari settori scientifici o tecnici.

     3. Il comitato dei medicinali vegetali redige monografie comunitarie sulle erbe relative ai medicinali vegetali ai sensi dell'articolo 10, paragrafo 1, lettera a), punto ii), nonché ai medicinali vegetali tradizionali. Il suddetto comitato svolge altresì altri compiti ad esso incombenti in virtù delle disposizioni di cui al presente capo e di altre norme di diritto comunitario.

     Nell'esaminare una domanda di registrazione gli Stati membri tengono conto delle monografie comunitarie sulle erbe di cui al presente paragrafo, una volta approvate. Qualora non sia ancora disponibile una monografia comunitaria sulle erbe, si può fare riferimento ad altre monografie, pubblicazioni o dati pertinenti.

     Una volta adottate le nuove monografie comunitarie sulle erbe, il titolare della registrazione valuta se occorra modificare di conseguenza il fascicolo di registrazione. Il titolare della registrazione comunica le eventuali modifiche all'autorità competente dello Stato membro interessato.

     Le monografie sulle erbe sono pubblicate.

     4. Le disposizioni generali del regolamento (CEE) n. 2309/93 relativo al comitato dei medicinali per uso umano si applicano per analogia al comitato dei medicinali vegetali.

 

     Art. 16 decies. [53]

     Entro 30 aprile 2007 la Commissione presenta al Parlamento europeo e al Consiglio una relazione concernente l'applicazione delle disposizioni di cui al presente capo. Tale relazione contiene una valutazione in merito alla possibilità di estendere la registrazione fondata sull'impiego tradizionale ad altre categorie di medicinali.

 

Capo 3

Procedimento per l'autorizzazione all'immissione in commercio

 

          Art. 17. [54]

     1. Gli Stati membri adottano tutti i provvedimenti necessari affinché il procedimento per il rilascio di un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale si concluda entro 210 giorni al massimo dalla presentazione di una domanda valida.

     Le domande di rilascio di un'autorizzazione per uno stesso medicinale in due o più Stati membri sono presentate a norma degli articoli da 27 a 39.

     2. Qualora uno Stato membro rilevi che un'altra domanda di autorizzazione all'immissione in commercio per uno stesso medicinale è all'esame in un altro Stato membro, lo Stato membro interessato rifiuta di eseguire la valutazione della domanda e informa il richiedente che si applicano gli articoli da 27 a 39.

 

     Art. 18. [55]

     Quando uno Stato membro è informato, a norma dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera l), che un altro Stato membro ha autorizzato un medicinale oggetto di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio nello Stato membro interessato, respinge la domanda se non è stata presentata a norma degli articoli da 27 a 39.

 

     Art. 19.

     Per istruire la domanda presentata a norma dell'articolo 8 e degli articoli 10, 10 bis, 10 ter e 10 quater, l'autorità competente di uno Stato membro procede come segue [56]:

     1) verifica la conformità del fascicolo presentato con l'articolo 8 e con gli articoli 10, 10 bis, 10 ter e 10 quater, ed esamina se sussistano le condizioni per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio [57];

     2) può sottoporre il medicinale, le relative materie prime e, eventualmente, i prodotti intermedi o altri componenti al controllo di un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o di un laboratorio all'uopo designato da uno Stato membro, e si accerta che i metodi di controllo impiegati dal fabbricante e descritti nel fascicolo, conformemente all'articolo 8, paragrafo 3, lettera h), siano soddisfacenti [58];

     3) può, eventualmente, esigere che il richiedente completi il fascicolo per quanto riguarda gli elementi di cui all'articolo 8, paragrafo 3, e agli articoli 10, 10 bis, 10 ter e 10 quater. Quando l'autorità competente si avvale di questa facoltà, i termini di cui all'articolo 17 sono sospesi finché non siano stati forniti i dati complementari richiesti. Parimenti, detti termini sono sospesi per il tempo eventualmente concesso al richiedente per spiegarsi verbalmente o per iscritto [59].

 

     Art. 20.

     Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché:

     a) le autorità competenti si accertino che i fabbricanti e gli importatori di medicinali provenienti da paesi terzi sono in grado di realizzare la fabbricazione nell'osservanza delle indicazioni fornite ai sensi dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera d), e/o di effettuare i controlli secondo i metodi descritti nella documentazione, conformemente all'articolo 8, paragrafo 3, lettera h);

     b) le autorità competenti possano autorizzare i fabbricanti e gli importatori di medicinali provenienti da paesi terzi, in casi giustificati, a fare effettuare da terzi talune fasi della fabbricazione e/o alcuni dei controlli di cui alla lettera a); in tal caso, le verifiche delle autorità competenti si effettuano anche nello stabilimento indicato [60].

 

     Art. 21.

     1. Le autorità competenti di uno Stato membro che rilasciano l'autorizzazione d'immissione in commercio informano il titolare circa l'approvazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto.

     2. Le autorità competenti prendono tutti i provvedimenti necessari affinché le informazioni contenute nel riassunto siano conformi a quelle accettate al momento del rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio o successivamente.

     3. Le autorità competenti rendono pubblicamente accessibile senza indugio l'autorizzazione all'immissione in commercio insieme al riassunto delle caratteristiche del prodotto per ciascun medicinale da esse autorizzato [61].

     4. Le autorità competenti redigono una relazione di valutazione e formulano osservazioni sul fascicolo per quanto riguarda i risultati delle prove farmaceutiche e precliniche e delle sperimentazioni cliniche del medicinale interessato. La relazione di valutazione è aggiornata ogniqualvolta si rendano disponibili nuove informazioni rilevanti ai fini della valutazione della qualità, sicurezza o efficacia del medicinale di cui trattasi.

     Le autorità competenti rendono pubblicamente accessibile senza indugio la relazione di valutazione con la motivazione del loro parere, previa cancellazione di tutte le informazioni commerciali a carattere riservato. La motivazione è fornita separatamente per ogni indicazione richiesta. [62]

 

          Art. 22. [63]

     In circostanze eccezionali e previa consultazione del richiedente, l'autorizzazione può essere rilasciata a condizione che il richiedente ottemperi a determinate condizioni, in particolare concernenti la sicurezza del medicinale, la notifica alle autorità competenti in merito a qualsiasi incidente collegato all'uso del medicinale e le misure da adottare. Tale autorizzazione può essere rilasciata solo per ragioni obiettive e verificabili e deve basarsi su uno dei motivi previsti all'allegato I. La conferma dell'autorizzazione è legata al riesame annuale di tali condizioni. L'elenco di tali condizioni è reso immediatamente accessibile al pubblico unitamente alle date d'esecuzione e alle relative scadenze per l'adempimento.

 

     Art. 23.

     Dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, il titolare tiene conto dei progressi scientifici e tecnici nei metodi di fabbricazione e di controllo di cui all'articolo 8, paragrafo 3, lettera d) e h), ed introduce le modificazioni necessarie affinché il medicinale sia fabbricato e controllato in base a metodi scientifici generalmente accettati.

     Tali modificazioni devono essere approvate dalle autorità competenti dello Stato membro interessato.

     Il titolare dell'autorizzazione informa immediatamente l'autorità competente circa ogni nuovo dato che possa implicare modificazioni delle informazioni o dei documenti di cui agli articoli 8, paragrafo 3, agli articoli 10, 10 bis, 10 ter e 11 o all'articolo 32, paragrafo 5, o all'allegato I [64].

     In particolare, egli comunica immediatamente all'autorità competente i divieti o le restrizioni imposti dalle autorità competenti di qualsiasi paese nel quale il medicinale per uso umano è immesso in commercio e qualsiasi altro nuovo dato che possa influenzare la valutazione dei benefici e dei rischi del medicinale per uso umano interessato [65].

     Ai fini della valutazione continua del rapporto rischio/beneficio, l'autorità competente può chiedere in qualsiasi momento al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di presentare dati che dimostrino che il rapporto rischio/beneficio resta favorevole [66].

 

          Art. 23 bis. [67]

     Ottenuta l'autorizzazione all'immissione in commercio, il titolare della medesima informa l'autorità competente dello Stato membro che l'ha rilasciata riguardo alla data di effettiva commercializzazione del medicinale per uso umano in tale Stato membro, tenendo conto delle diverse presentazioni autorizzate.

     Il titolare comunica inoltre all'autorità competente la cessazione, temporanea o definitiva, della commercializzazione del medicinale nello Stato membro. Detta comunicazione, tranne in circostanze eccezionali, è effettuata non meno di due mesi prima dell'interruzione della commercializzazione del prodotto.

     Su richiesta dell'autorità competente, in particolare nell'ambito della farmacovigilanza, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce a tale autorità competente tutti i dati relativi ai volumi di vendita del medicinale e qualsiasi dato in suo possesso relativo al volume delle prescrizioni.

 

          Art. 24. [68]

     1. Salvo il disposto dei paragrafi 4 e 5, l'autorizzazione all'immissione in commercio ha una validità di cinque anni.

     2. L'autorizzazione all'immissione in commercio può essere rinnovata dopo cinque anni sulla base di una nuova valutazione del rapporto rischio/beneficio effettuata dall'autorità competente dello Stato membro che ha rilasciato l'autorizzazione.

     A tal fine, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce all'autorità competente, almeno sei mesi prima della scadenza della validità dell'autorizzazione ai sensi del paragrafo 1, una versione consolidata del fascicolo sotto il profilo della qualità, della sicurezza e dell'efficacia, comprensiva di tutte le variazioni apportate dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

     3. Dopo il rinnovo, l'autorizzazione all'immissione in commercio ha validità illimitata, salvo qualora l'autorità competente decida, per motivi giustificati connessi con la farmacovigilanza, di procedere a un ulteriore rinnovo di durata quinquennale a norma del paragrafo 2.

     4. Qualsiasi autorizzazione non seguita dall'effettiva commercializzazione del medicinale autorizzato nello Stato membro che l'ha rilasciata entro i tre anni successivi al rilascio decade.

     5. Se un medicinale autorizzato, in precedenza immesso in commercio nello Stato dell'autorizzazione, non è più effettivamente commercializzato per tre anni consecutivi, l'autorizzazione per esso rilasciata decade.

     6. In circostanze eccezionali e per motivi di salute pubblica, l'autorità competente può accordare esenzioni ai paragrafi 4 e 5. Tali esenzioni devono essere debitamente giustificate.

 

     Art. 25.

     L'autorizzazione fa salva la responsabilità di diritto comune del fabbricante e, se del caso, quella del titolare.

 

          Art. 26. [69]

     1. L'autorizzazione all'immissione in commercio è rifiutata quando, previa verifica dei documenti e delle informazioni di cui all'articolo 8 e agli articoli 10, 10 bis, 10 ter e 10 quater, risulti una delle circostanze seguenti:

     a) il rapporto rischio/beneficio non è considerato favorevole;

     b) l'efficacia terapeutica del medicinale non è sufficientemente documentata dal richiedente; o

     c) il medicinale non presenta la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata.

     2. L'autorizzazione è altresì rifiutata qualora la documentazione o le informazioni presentate a sostegno della domanda non sono conformi all'articolo 8 e agli articoli 10, 10 bis, 10 ter e 10 quater.

     3. Il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è responsabile dell'esattezza dei documenti e dei dati che ha fornito.

 

Capo 4

Procedura di mutuo riconoscimento e procedura decentrata [70]

 

          Art. 27. [71]

     1. È istituito un gruppo di coordinamento preposto all'esame di tutte le questioni concernenti l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale in due o più Stati membri, secondo le procedure di cui al presente capo. L'agenzia svolge le funzioni di segretariato del gruppo di coordinamento.

     2. Il gruppo di coordinamento è composto da un rappresentante di ciascuno Stato membro, nominato per un periodo di tre anni rinnovabile. I membri del gruppo di coordinamento possono farsi accompagnare da esperti.

     3. Il gruppo di coordinamento adotta il proprio regolamento interno, che entra in vigore previo parere favorevole della Commissione. Tale regolamento interno è reso pubblico.

 

     Art. 28. [72]

     1. Per ottenere l'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale in più di uno Stato membro, il richiedente presenta in tali Stati membri una domanda basata su un fascicolo identico. Il fascicolo della domanda comprende le informazioni e i documenti di cui all'articolo 8 e agli articoli 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater e 11. Nei documenti allegati vi è un elenco degli Stati membri interessati dalla domanda.

     Il richiedente chiede a uno degli Stati membri di agire come “Stato membro di riferimento” e di preparare una relazione di valutazione del medicinale, a norma dei paragrafi 2 o 3.

     2. Se al momento della domanda il medicinale ha già ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio, gli Stati membri interessati riconoscono l'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata dallo Stato membro di riferimento. A tal fine, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio chiede allo Stato membro di riferimento di preparare una relazione di valutazione del medicinale oppure, se necessario, di aggiornare un'eventuale relazione di valutazione esistente. Lo Stato membro di riferimento elabora la relazione di valutazione, oppure la aggiorna, entro 90 giorni dalla ricezione di una domanda valida. La relazione di valutazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglietto illustrativo approvati sono trasmessi agli Stati membri interessati e al richiedente.

     3. Se il medicinale non ha ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio al momento della domanda, il richiedente chiede allo Stato membro di riferimento di preparare un progetto di relazione di valutazione, una bozza di riassunto delle caratteristiche del prodotto e una bozza di etichettatura e di foglietto illustrativo. Lo Stato membro di riferimento elabora tali progetti di documenti entro 120 giorni dalla ricezione di una domanda valida e li trasmette agli Stati membri interessati e al richiedente.

     4. Entro i 90 giorni successivi alla ricezione dei documenti di cui ai paragrafi 2 e 3, gli Stati membri interessati approvano la relazione di valutazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglietto illustrativo e ne informano lo Stato membro di riferimento. Quest'ultimo constata il consenso di tutte le parti, chiude il procedimento e informa il richiedente dell'esito.

     5. Ogni Stato membro in cui è stata presentata una domanda a norma del paragrafo 1 adotta una decisione conforme alla relazione di valutazione, al riassunto delle caratteristiche del prodotto, all'etichettatura e al foglietto illustrativo approvati, entro 30 giorni dalla constatazione del consenso generale.

 

     Art. 29. [73]

     1. Lo Stato membro che non possa approvare, entro il termine di cui all'articolo 28, paragrafo 4, la relazione di valutazione, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglietto illustrativo a causa di un rischio potenziale grave per la salute pubblica, fornisce una motivazione approfondita della propria posizione allo Stato membro di riferimento, agli altri Stati membri interessati e al richiedente. Gli elementi di dissenso sono immediatamente comunicati al gruppo di coordinamento.

     2. Le linee direttrici che devono essere adottate dalla Commissione definiscono un rischio potenziale grave per la salute pubblica.

     3. Nel gruppo di coordinamento, tutti gli Stati membri di cui al paragrafo 1 si adoperano per giungere ad un accordo sulle misure da adottare. Essi offrono al richiedente la possibilità di presentare verbalmente o per iscritto il suo punto di vista. Se entro 60 giorni dalla comunicazione degli elementi di dissenso gli Stati membri raggiungono un accordo, lo Stato membro di riferimento constata il consenso, chiude il procedimento e ne informa il richiedente. Si applica l'articolo 28, paragrafo 5.

     4. Se, entro il termine di 60 giorni di cui al paragrafo 3, gli Stati membri non raggiungono un accordo, informano senza indugio l'agenzia, al fine di applicare la procedura di cui agli articoli 32, 33 e 34. È fornita all'agenzia una descrizione dettagliata delle questioni su cui gli Stati membri non hanno raggiunto l'accordo e delle ragioni del dissenso. Una copia è inviata al richiedente.

     5. Il richiedente, non appena informato del deferimento della questione all'agenzia, le trasmette immediatamente copia delle informazioni e dei documenti di cui all'articolo 28, paragrafo 1, primo comma.

     6. Nel caso previsto dal paragrafo 4, gli Stati membri che hanno approvato la relazione di valutazione, la bozza di riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura e il foglietto illustrativo dello Stato membro di riferimento possono, su domanda del richiedente, autorizzare il medicinale senza attendere l'esito della procedura di cui all'articolo 32. In tal caso il rilascio dell'autorizzazione non pregiudica l'esito di tale procedura.

 

     Art. 30. [74]

     1. Quando uno stesso medicinale è stato oggetto di due o più domande di autorizzazione all'immissione in commercio, presentate a norma dell'articolo 8 e degli articoli 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater e 11, e gli Stati membri hanno adottato decisioni divergenti in merito all'autorizzazione di detto medicinale, alla sospensione o alla revoca della stessa, uno Stato membro o la Commissione o il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio possono adire il comitato per i medicinali ad uso umano, in seguito denominato “il comitato”, affinché si applichi la procedura di cui agli articoli 32, 33 e 34. 2. Allo scopo di promuovere l'armonizzazione delle autorizzazioni dei medicinali autorizzati nella Comunità, ogni anno gli Stati membri trasmettono al gruppo di coordinamento un elenco dei medicinali per i quali dovrebbe essere redatto un riassunto armonizzato delle caratteristiche del prodotto.

     Tenendo conto delle proposte presentate da tutti gli Stati membri, il gruppo di coordinamento redige un elenco e lo trasmette alla Commissione.

     A tali medicinali la Commissione o uno Stato membro, in collegamento con l'agenzia e tenendo conto del parere delle parti interessate, possono applicare le disposizioni del paragrafo 1.

 

     Art. 31. [75]

     1. In casi particolari che coinvolgono gli interessi della Comunità, gli Stati membri o la Commissione oppure il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio adiscono il comitato affinché si applichi la procedura di cui agli articoli 32, 33 e 34 prima che sia presa una decisione sulla domanda, sulla sospensione o sulla revoca dell'autorizzazione, oppure su qualsiasi altra modifica delle condizioni di autorizzazione che appare necessaria, per tener conto in particolare delle informazioni raccolte a norma del titolo IX.

     Lo Stato membro interessato o la Commissione specificano chiaramente la questione sottoposta al comitato e ne informano il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

     Gli Stati membri e il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio trasmettono al comitato tutte le informazioni disponibili riguardanti la questione.

     2. Se il comitato è adito in ordine a una serie di medicinali o a una classe terapeutica, l'agenzia può limitare la procedura a determinate parti specifiche dell'autorizzazione.

     In tal caso, l'articolo 35 si applica a detti medicinali soltanto se sono oggetto delle procedure di autorizzazione di cui al presente capo.

 

     Art. 32. [76]

     1. Nei casi in cui è fatto riferimento alla procedura di cui al presente articolo, il comitato esamina la questione ed emette un parere motivato entro 60 giorni dalla data in cui la questione gli è stata sottoposta.

     Tuttavia, nei casi sottoposti al comitato a norma degli articoli 30 e 31, il comitato può prorogare tale termine per un ulteriore periodo fino a 90 giorni, tenendo conto dei pareri dei richiedenti o dei titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio interessati.

     In caso d'urgenza e su proposta del suo presidente, il comitato può fissare un termine più breve.

     2. Per esaminare la questione, il comitato designa uno dei propri membri come relatore. Esso può inoltre nominare esperti indipendenti per una consulenza su questioni specifiche. Nella nomina il comitato definisce i compiti degli esperti e specifica il termine per l'espletamento di tali compiti.

     3. Prima di emettere un parere, il comitato dà al richiedente o al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio la facoltà di presentare spiegazioni scritte o orali, entro un termine che preciserà.

     Il parere del comitato è accompagnato da una bozza di riassunto delle caratteristiche del prodotto e dalle bozze di etichettatura e di foglietto illustrativo.

     Se necessario, il comitato può invitare altre persone a fornirgli informazioni riguardanti la questione all'esame.

     Il comitato può sospendere il decorso dei termini di cui al paragrafo 1 per consentire al richiedente o al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di preparare le sue spiegazioni.

     4. L'agenzia informa immediatamente il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio se dal parere del comitato risulta una delle seguenti circostanze:

     a) la domanda non è conforme ai criteri di autorizzazione;

     b) il riassunto delle caratteristiche del prodotto presentato dal richiedente o dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio a norma dell'articolo 11 dovrebbe essere modificato;

     c) l'autorizzazione dovrebbe essere subordinata a determinate condizioni, con riferimento alle condizioni considerate fondamentali per l'uso sicuro ed efficace del medicinale, inclusa la farmacovigilanza;

     d) l'autorizzazione all'immissione in commercio dovrebbe essere sospesa, modificata o revocata.

     Entro 15 giorni dalla ricezione del parere, il richiedente o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio può comunicare per iscritto all'agenzia che intende presentare domanda di riesame del parere. In tal caso egli trasmette all'agenzia una motivazione particolareggiata della sua domanda entro 60 giorni dalla ricezione del parere.

     Nei 60 giorni successivi alla ricezione dei motivi della domanda, il comitato riesamina il proprio parere a norma dell'articolo 62, paragrafo 1, quarto comma, del regolamento (CE) n. 726/2004. Le motivazioni delle conclusioni sono allegate alla relazione di valutazione di cui al paragrafo 5 del presente articolo.

     5. Nei 15 giorni successivi all'adozione l'agenzia trasmette il parere definitivo del comitato agli Stati membri, alla Commissione e al richiedente o al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, unitamente a una relazione che illustra la valutazione del medicinale e la motivazione delle conclusioni raggiunte.

     Se il parere è favorevole al rilascio o alla conferma di un'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale in oggetto, al parere sono allegati i seguenti documenti:

     a) una bozza di riassunto delle caratteristiche del prodotto, di cui all'articolo 11;

     b) le eventuali condizioni alle quali è subordinata l'autorizzazione ai sensi del paragrafo 4, lettera c);

     c) l'elenco dettagliato delle condizioni o restrizioni raccomandate per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale;

     d) le bozze di etichettatura e di foglietto illustrativo.

 

     Art. 33.

     Entro 15 giorni dalla ricezione del parere, la Commissione elabora un progetto di decisione riguardante la domanda, tenendo conto della normativa comunitaria [77].

     Qualora il progetto di decisione preveda il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, vanno allegati i documenti di cui all'articolo 32, paragrafo 5, secondo comma [78].

     Qualora eccezionalmente il progetto di decisione si discosti dal parere dell'Agenzia, la Commissione allega le precise motivazioni delle divergenze.

     Il progetto di decisione è trasmesso agli Stati membri e al richiedente o al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio [79].

 

          Art. 34. [80]

     1. La Commissione adotta la decisione definitiva secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 3, ed entro 15 giorni dalla conclusione della stessa.

     2. Il regolamento interno del comitato permanente istituito dall'articolo 121, paragrafo 1, è adattato in funzione delle competenze conferite al comitato dal presente capo.

     Tali adattamenti prevedono quanto segue:

     a) tranne nei casi di cui all'articolo 33, terzo comma, il parere del comitato permanente è formulato per iscritto;

     b) gli Stati membri dispongono di un periodo di 22 giorni per trasmettere alla Commissione le loro osservazioni scritte sul progetto di decisione. Se tuttavia è necessario adottare una decisione con urgenza, il presidente può fissare un termine più breve in funzione del grado dell'urgenza. Tale termine non può, salvo circostanze eccezionali, essere inferiore a 5 giorni;

     c) gli Stati membri hanno facoltà di richiedere per iscritto che il progetto di decisione sia discusso dal comitato permanente riunito in seduta plenaria.

     Qualora la Commissione ritenga che le osservazioni scritte presentate da uno Stato membro sollevino importanti questioni nuove di natura scientifica o tecnica, non trattate nel parere dell'agenzia, il presidente sospende la procedura e rinvia la domanda all'agenzia per un supplemento d'esame.

     La Commissione adotta le disposizioni necessarie per l'applicazione del presente paragrafo secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2. 3. La decisione di cui al paragrafo 1 è inviata a tutti gli Stati membri e comunicata a titolo informativo al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o al richiedente. Gli Stati membri interessati e lo Stato membro di riferimento rilasciano o revocano l'autorizzazione all'immissione in commercio, oppure ne modificano le condizioni per quanto è necessario per conformarsi alla decisione, entro 30 giorni dalla notificazione, facendo riferimento alla decisione stessa. Essi ne informano la Commissione e l'agenzia.

 

     Art. 35.

     1. Le domande di modificazione dell'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata secondo le disposizioni del presente capo, presentate dal titolare della medesima, sono sottoposte a tutti gli Stati membri che hanno precedentemente autorizzato il medicinale in oggetto.

     La Commissione, sentita l'Agenzia, prende gli opportuni provvedimenti per esaminare le modificazioni delle condizioni dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

     [Tali provvedimenti devono prevedere un sistema di notificazione o procedure amministrative per le modificazioni d'importanza minore nonché definire con precisione la nozione di "modificazione d'importanza minore".] [81]

     La Commissione adotta i provvedimenti sotto forma di regolamento di esecuzione secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.

     2. In caso di arbitrato sottoposto alla Commissione, le procedure di cui agli articoli 32, 33 e 34 si applicano, per analogia, alle modificazioni delle autorizzazioni all'immissione in commercio.

 

     Art. 36.

     1. Se uno Stato membro ritiene necessario, per la tutela della sanità pubblica, modificare un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata secondo le disposizioni del presente capo, oppure sospendere o revocare l'autorizzazione, esso ne informa immediatamente l'Agenzia, ai fini dell'applicazione delle procedure di cui agli articoli 32, 33 e 34.

     2. Salvo il disposto dell'articolo 31, in casi eccezionali, quando è indispensabile un provvedimento urgente a tutela della sanità pubblica e fino a quando non sia stata presa una decisione definitiva, uno Stato membro può sospendere l'immissione in commercio e l'uso del medicinale interessato nel suo territorio. Esso informa la Commissione e gli altri Stati membri, non oltre il giorno feriale successivo, dei motivi che lo hanno indotto a prendere tale decisione.

 

     Art. 37.

     Gli articoli 35 e 36 si applicano, per analogia, ai medicinali autorizzati dagli Stati membri a seguito di un parere del comitato emesso anteriormente al 1° gennaio 1995 in conformità dell'articolo 4 della direttiva 87/22/CEE.

 

     Art. 38.

     1. L'Agenzia pubblica una relazione annuale sull'applicazione delle procedure di cui al presente capo e trasmette tale relazione, a titolo informativo, al Parlamento europeo e al Consiglio.

     2. Almeno ogni dieci anni, la Commissione pubblica una relazione sull'esperienza acquisita in relazione alle procedure di cui al presente capo e propone le modificazioni eventualmente necessarie per migliorare tali procedure. La Commissione presenta tale relazione al Parlamento europeo e al Consiglio [82].

     Il Consiglio delibera, in conformità del trattato, su proposta della Commissione entro un anno dalla presentazione della medesima.

 

          Art. 39. [83]

     L'articolo 29, paragrafi 4, 5 e 6, e gli articoli da 30 a 34 non si applicano ai medicinali omeopatici di cui all'articolo 14.

     Gli articoli da 28 a 34 non si applicano ai medicinali omeopatici di cui all'articolo 16, paragrafo 2.

 

TITOLO IV

Fabbricazione e importazione

 

     Art. 40.

     1. Gli Stati membri prendono tutte le opportune disposizioni affinché la fabbricazione dei medicinali sul loro territorio sia subordinata al possesso di un'autorizzazione. L'autorizzazione deve essere richiesta anche se i medicinali fabbricati sono destinati all'esportazione.

     2. L'autorizzazione di cui al paragrafo 1 è richiesta sia per la fabbricazione totale o parziale sia per le operazioni di divisione, di confezionamento o di presentazione.

     Tale autorizzazione non è richiesta per le preparazioni, le divisioni, i cambiamenti di confezione o di presentazione, eseguiti soltanto per la fornitura al dettaglio, da farmacisti in farmacia, o da altre persone legalmente autorizzate negli Stati membri ad eseguire dette operazioni.

     3. L'autorizzazione di cui al paragrafo 1 è richiesta anche per le importazioni in provenienza da paesi terzi in uno Stato membro; pertanto il presente titolo e l'articolo 118 si applicano a tali importazioni nella stessa misura in cui si applicano alla fabbricazione.

     4. Gli Stati membri inviano all'agenzia copia dell'autorizzazione di cui al paragrafo 1. L'agenzia introduce tali informazioni nella base di dati comunitaria di cui all'articolo 111, paragrafo 6 [84].

 

     Art. 41.

     Per ottenere l'autorizzazione di fabbricazione, il richiedente deve conformarsi almeno alle seguenti condizioni:

     a) specificare i medicinali e le forme farmaceutiche che intende fabbricare o importare, nonché il luogo della fabbricazione e/o dei controlli;

     b) disporre, per la fabbricazione o l'importazione degli stessi, di locali, attrezzatura tecnica e possibilità di controllo adeguati e sufficienti, secondo i requisiti legali previsti dallo Stato membro interessato, sia per la fabbricazione e il controllo, sia per la conservazione dei medicinali e ciò nell'osservanza dell'articolo 20;

     c) disporre di almeno una persona qualificata ai sensi dell'articolo 48.

     Il richiedente fornisce, nella sua domanda, le informazioni comprovanti l'osservanza delle condizioni suddette.

 

     Art. 42.

     1. L'autorità competente dello Stato membro concede l'autorizzazione di fabbricazione soltanto dopo essersi accertata, mediante un'indagine condotta dai suoi agenti, che le informazioni fornite a norma dell'articolo 41 sono esatte.

     2. Per garantire l'osservanza delle condizioni di cui all'articolo 41, l'autorizzazione può essere accompagnata da taluni obblighi imposti all'atto della sua concessione o successivamente.

     3. L'autorizzazione si applica soltanto ai locali, ai medicinali e alle forme farmaceutiche indicati nella domanda.

 

     Art. 43.

     Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché la durata del procedimento per il rilascio dell'autorizzazione di fabbricazione non superi i novanta giorni dalla data del ricevimento della domanda da parte delle autorità competenti.

 

     Art. 44.

     Qualora il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione chieda di modificare una delle condizioni di cui all'articolo 41, primo comma, lettere a) e b), la durata del procedimento concernente tale domanda non deve superare i trenta giorni. In casi eccezionali, tale termine può essere prorogato fino a novanta giorni.

 

     Art. 45.

     L'autorità competente dello Stato membro può esigere dal richiedente ulteriori dettagli riguardo alle informazioni fornite in applicazione dell'articolo 41 e in merito alla persona qualificata di cui all'articolo 48; allorché le autorità competenti si avvalgono di tale facoltà, i termini previsti agli articoli 43 e 44 sono sospesi finché non siano stati forniti i dati complementari richiesti.

 

     Art. 46.

     Il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione è tenuto almeno a quanto segue:

     a) disporre del personale conforme ai requisiti legali dello Stato membro interessato, sia dal punto di vista della fabbricazione sia da quello dei controlli;

     b) vendere i medicinali autorizzati, soltanto in conformità della legislazione degli Stati membri interessati;

     c) comunicare preventivamente alle autorità competenti qualsiasi modificazione che desideri apportare ad una delle condizioni previste all'articolo 41; tuttavia, le autorità competenti sono informate senza indugio in caso di improvvisa sostituzione della persona qualificata di cui all'articolo 48;

     d) consentire in qualsiasi momento l'accesso ai suoi locali agli agenti designati dalle autorità competenti dello Stato membro interessato;

     e) mettere a disposizione della persona qualificata di cui all'articolo 48, tutti i mezzi necessari per permetterle di espletare le sue funzioni;

     f) conformarsi ai principi e alle linee guida sulle buone prassi di fabbricazione dei medicinali e utilizzare come materie prime solo sostanze attive fabbricate secondo le linee direttrici dettagliate sulle buone prassi di fabbricazione delle materie prime.

     La presente lettera è applicabile anche a taluni eccipienti, il cui elenco e le cui condizioni specifiche di applicazione sono stabiliti da una direttiva adottata dalla Commissione secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2. [85]

 

          Art. 46 bis. [86]

     1. Ai fini della presente direttiva, la fabbricazione di sostanze attive utilizzate come materie prime comprende sia la fabbricazione totale e parziale o l'importazione di una sostanza attiva utilizzata come materia prima, come definita all'allegato I, parte I, punto 3.2.1.1. b), sia le varie operazioni di divisione, confezionamento o presentazione che precedono l'incorporazione della materia prima nel medicinale, compresi il riconfezionamento e la rietichettatura effettuati da un distributore all'ingrosso di materie prime.

     2. Le modifiche necessarie per adattare le disposizioni del paragrafo 1 al progresso scientifico e tecnico sono adottate secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.

 

     Art. 47.

     I principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione per i medicinali di cui all'articolo 46, lettera f), sono adottati sotto forma di direttiva, secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.

     La Commissione pubblica linee direttrici dettagliate conformi a tali principi e le rivede, se necessario, per tener conto del progresso tecnico e scientifico.

     I principi relativi alle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive utilizzate come materie prime di cui all'articolo 46, lettera f), sono adottati sotto forma di linee direttrici dettagliate [87].

     La Commissione pubblica inoltre linee direttrici sulla forma e il contenuto dell'autorizzazione di cui all'articolo 40, paragrafo 1, sulle relazioni di cui all'articolo 111, paragrafo 3, nonché sulla forma e il contenuto del certificato di buone prassi di fabbricazione di cui all'articolo 111, paragrafo 5 [88].

 

     Art. 48.

     1. Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione disponga in maniera permanente e continuativa di almeno una persona qualificata conforme all'articolo 49, responsabile in particolare dell'esecuzione degli obblighi di cui all'articolo 51.

     2. Il titolare dell'autorizzazione che possieda personalmente i requisiti previsti dall'articolo 49, può assumere la responsabilità di cui al paragrafo 1.

 

     Art. 49.

     1. Gli Stati membri provvedono affinché la persona qualificata di cui all'articolo 48 possieda i requisiti di qualificazione previsti dai paragrafi 2 e 3 [89].

     2. La persona qualificata deve essere in possesso di un diploma, certificato o altro titolo che attesti un ciclo di formazione universitaria o un ciclo di formazione riconosciuto equivalente dallo Stato membro interessato per un periodo minimo di quattro anni di insegnamento teorico e pratico in una delle seguenti discipline scientifiche: farmacia, medicina, medicina veterinaria, chimica, chimica e tecnologia farmaceutica, biologia.

     Tuttavia la durata minima del ciclo di formazione universitaria può essere ridotta a tre anni e mezzo qualora il ciclo di formazione sia seguito da un periodo di formazione teorica e pratica della durata minima di un anno, che comprenda un tirocinio di almeno sei mesi in una farmacia aperta al pubblico e sia comprovato da un esame a livello universitario.

     Allorché in uno Stato membro esistono due cicli di formazione universitaria o riconosciuti equivalenti dal suddetto Stato, uno dei quali della durata di quattro anni e l'altro di tre, si considera che il diploma, certificato o altro titolo che attesta il ciclo di tre anni di formazione universitaria o riconosciuta equivalente risponde al requisito di durata di cui al secondo comma purché i diplomi, certificati o altri titoli che comprovano i due cicli di formazione siano riconosciuti equivalenti da questo Stato.

     Il ciclo di formazione prevede l'insegnamento teorico e pratico di almeno le seguenti materie di base:

     - fisica sperimentale,

     - chimica generale ed inorganica,

     - chimica organica,

     - chimica analitica,

     - chimica farmaceutica, compresa l'analisi dei medicinali,

     - biochimica generale ed applicata (medica),

     - fisiologia,

     - microbiologia,

     - farmacologia,

     - tecnologia farmaceutica,

     - tossicologia,

     - farmacognosia (materia medica) (studio della composizione e degli effetti delle sostanze attive naturali di origine vegetale o animale).

     L'insegnamento in queste discipline deve essere impartito in modo equilibrato onde consentire all'interessato di esercitare le funzioni di cui all'articolo 51.

     Qualora alcuni diplomi, certificati o altri titoli scientifici indicati al primo comma non rispettino i criteri di cui al presente paragrafo, le autorità competenti dello Stato membro controllano che le cognizioni dell'interessato nelle varie materie siano soddisfacenti.

     3. La persona qualificata deve avere una pratica di almeno due anni nelle attività di analisi qualitativa dei medicinali, di analisi quantitativa delle sostanze attive, di prove e verifiche necessarie per garantire la qualità dei medicinali, in una o più aziende che abbiano ottenuto l'autorizzazione di fabbricazione.

     La durata dell'esperienza pratica può essere ridotta di un anno quando il ciclo di formazione universitaria dura almeno cinque anni e di un anno e mezzo quando tale ciclo di formazione dura almeno sei anni.

 

     Art. 50.

     1. Coloro che, al momento dell'applicazione della direttiva 75/319/CEE, esercitano in uno Stato membro le attività della persona di cui all'articolo 48, senza rispondere al disposto dell'articolo 49, sono qualificati per continuare ad esercitare tali attività nella Comunità [90].

     2. Il titolare d'un diploma, certificato o altro titolo, rilasciato al termine di un ciclo di formazione universitaria o di un ciclo di formazione riconosciuta equivalente dallo Stato membro interessato in una disciplina scientifica che lo abiliti ad esercitare le attività della persona di cui all'articolo 48, in conformità della legislazione di detto Stato, potrà, qualora abbia cominciato la formazione prima del 21 maggio 1975, essere ritenuto abile a svolgere in tale Stato i compiti della persona di cui all'articolo 48 purché prima del 21 maggio 1985 abbia esercitato per almeno due anni, sotto la diretta autorità della persona di cui all'articolo 48, attività di controllo della produzione e/o attività di analisi qualitativa e quantitativa delle sostanze attive, di prove e verifiche necessarie per garantire la qualità dei medicinali, in una o più aziende che abbiano ottenuto l'autorizzazione di fabbricazione.

     Nel caso in cui l'interessato abbia acquisito l'esperienza pratica di cui al primo comma prima del 21 maggio 1965, è richiesto un anno supplementare di pratica conforme ai criteri di cui al primo comma, immediatamente prima dell'esercizio di dette attività.

 

     Art. 51.

     1. Gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché la persona qualificata di cui all'articolo 48, salvi i suoi rapporti con il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione, abbia, nell'ambito delle procedure previste all'articolo 52, la responsabilità di vigilare affinché:

     a) nel caso di medicinali fabbricati nello Stato membro interessato, ogni lotto di medicinali sia stato prodotto e controllato conformemente alle legislazioni vigenti in tale Stato membro e nell'osservanza delle condizioni previste per l'autorizzazione all'immissione in commercio;

     b) nel caso di medicinali provenienti da paesi terzi, anche se fabbricati nella Comunità, ogni lotto di fabbricazione importato sia stato oggetto in uno Stato membro di un'analisi qualitativa completa, di un'analisi quantitativa di almeno tutte le sostanze attive e di qualsiasi altra prova o verifica necessaria per garantire la qualità dei medicinali nell'osservanza delle condizioni previste dall'autorizzazione all'immissione in commercio[91].

     I lotti di medicinale, così controllati in uno Stato membro, sono dispensati da detti controlli quando sono immessi in commercio in un altro Stato membro, accompagnati dai resoconti di controllo, firmati dalla persona qualificata.

     2. La persona qualificata può essere esonerata dalla responsabilità di effettuare i controlli di cui al paragrafo 1, primo comma, lettera b), di medicinali importati da un paese terzo, quando la Comunità ha concluso con il paese esportatore accordi atti a garantire che il produttore applichi norme di buona fabbricazione perlomeno equivalenti a quelle previste dalla Comunità e che i controlli suddetti siano stati eseguiti nel paese di esportazione.

     3. In tutti i casi, e in particolare quando i medicinali sono destinati alla vendita, la persona qualificata deve attestare che ogni lotto di fabbricazione è conforme al presente articolo in un registro o documento equivalente, previsto a tal fine; il registro o documento equivalente viene tenuto aggiornato via via che le operazioni sono effettuate e resta a disposizione degli agenti designati dalle autorità competenti per un periodo conforme alle disposizioni dello Stato membro interessato e almeno per un periodo di cinque anni.

 

     Art. 52.

     Gli Stati membri assicurano l'osservanza degli obblighi della persona qualificata di cui all'articolo 48, mediante misure amministrative appropriate oppure assoggettando tale persona ad una disciplina professionale.

     Gli Stati membri possono prevedere la sospensione temporanea di tale persona qualificata a decorrere dal momento dell'apertura di un procedimento amministrativo o disciplinare nei suoi confronti, per inadempimento dei suoi obblighi.

 

     Art. 53.

     Le disposizioni del presente titolo si applicano anche ai medicinali omeopatici.

 

TITOLO V

Etichettatura e foglietto illustrativo

 

     Art. 54.

     L'imballaggio esterno o, in mancanza dello stesso, il confezionamento primario dei medicinali reca le indicazioni seguenti:

     a) la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica, ed eventualmente se esso sia indicato per neonati, bambini o adulti; quando il medicinale contiene fino a tre sostanze attive, deve figurare la denominazione comune internazionale (DCI) o, ove non esista, la denominazione comune [92];

     b) la composizione qualitativa e quantitativa in termini di sostanze attive per unità di somministrazione o, in relazione alla forma di somministrazione, per un dato volume o peso, fornita impiegando le denominazioni comuni;

     c) la forma farmaceutica e il contenuto in peso, in volume o in unità di somministrazione;

     d) un elenco degli eccipienti, con azione o effetto noti, previsti dalle indicazioni dettagliate pubblicate a norma dell'articolo 65; tuttavia devono essere indicati tutti gli eccipienti, se si tratta di un prodotto iniettabile, di una preparazione topica o di un collirio [93];

     e) il modo di somministrazione e, se necessario, la via di somministrazione. È previsto uno spazio per l'indicazione della posologia prescritta [94];

     f) un'avvertenza speciale che prescriva di tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini [95];

     g) un'avvertenza speciale, se necessaria per il medicinale;

     h) la data di scadenza in linguaggio corrente (mese/anno);

     i) le precauzioni particolari di conservazione da prendere, se necessario;

     j) precauzioni specifiche per l'eliminazione dei medicinali inutilizzati o dei rifiuti derivanti da tali medicinali, se del caso, nonché un riferimento agli appositi sistemi di raccolta esistenti [96];

     k) il nome e l'indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ed eventualmente il nome del rappresentante del titolare designato da quest'ultimo [97];

     l) il numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio;

     m) il numero del lotto di fabbricazione;

     n) per i medicinali non soggetti a prescrizione, le istruzioni per l'uso [98].

 

     Art. 55.

     1. I confezionamenti primari non previsti ai paragrafi 2 e 3 recano le indicazioni di cui all'articolo 54 [99].

     2. Se contenuti in un imballaggio esterno conforme a quanto prescritto dagli articoli 54 e 62, i confezionamenti primari che si presentano sotto forma di "blister" recano almeno le indicazioni seguenti:

     - la denominazione del medicinale a norma dell'articolo 54, lettera a) [100],

     - il nome del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio,

     - la data di scadenza,

     - il numero del lotto di fabbricazione.

     3. I confezionamenti primari di piccole dimensioni, sui quali è impossibile menzionare le informazioni di cui agli articoli 54 e 62, recano almeno le indicazioni seguenti:

     - la denominazione del medicinale, a norma dell'articolo 54, lettera a), e, se necessario, la via di somministrazione [101],

     - il modo di somministrazione,

     - la data di scadenza,

     - il numero del lotto di fabbricazione,

     - il contenuto in peso, in volume o in unità.

 

     Art. 56.

     Le indicazioni di cui agli articoli 54, 55 e 62 sono scritte in modo da risultare facilmente leggibili, chiaramente comprensibili ed indelebili.

 

          Art. 56 bis. [102]

     La denominazione del medicinale di cui all'articolo 54, lettera a), deve figurare anche in alfabeto Braille sull'imballaggio. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve garantire che il foglietto illustrativo venga messo a disposizione, su richiesta delle associazioni dei pazienti, in formati adeguati per i non vedenti e per gli ipovedenti.

 

     Art. 57.

     In deroga all'articolo 60, gli Stati membri possono esigere il ricorso a determinate modalità di etichettatura del medicinale che consentano quanto segue:

     - l'indicazione del prezzo,

     - l'indicazione delle condizioni di rimborso da parte degli organismi di previdenza sociale,

     - l'indicazione della disciplina della fornitura al paziente, in conformità del titolo VI,

     - l'identificazione e l'autenticità.

     Quanto ai medicinali autorizzati secondo le disposizioni del regolamento (CE) n. 726/2004, nell'applicazione del presente articolo gli Stati membri rispettano le indicazioni dettagliate di cui all'articolo 65 della presente direttiva [103].

 

     Art. 58.

     E’ obbligatorio includere, nell'imballaggio dei medicinali, un foglietto illustrativo, salvo il caso in cui tutte le informazioni richieste dagli articoli 59 e 62 figurino direttamente sull'imballaggio esterno o sul confezionamento primario.

 

          Art. 59. [104]

     1. Il foglietto illustrativo è redatto in conformità del riassunto delle caratteristiche del prodotto; esso contiene, nell'ordine seguente:

     a) per l'identificazione del medicinale:

     i) la denominazione del medicinale, seguita dal dosaggio e dalla forma farmaceutica, ed eventualmente se esso sia indicato per neonati, bambini o adulti; quando il medicinale contiene un'unica sostanza attiva e porta un nome di fantasia, deve figurare la denominazione comune;

     ii) la categoria farmacoterapeutica o il tipo di attività, redatte in termini facilmente comprensibili per il paziente;

     b) le indicazioni terapeutiche;

     c) una lista delle informazioni da conoscere prima di assumere il medicinale:

     i) controindicazioni,

     ii) appropriate precauzioni d'uso,

     iii) interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione (ad esempio con alcool, tabacco, cibi), che possono influire sull'azione del medicinale,

     iv) avvertenze speciali;

     d) le istruzioni necessarie e consuete per un uso corretto e, in particolare:

     i) posologia,

     ii) modo e, se necessario, via di somministrazione,

     iii) frequenza della somministrazione, precisando, se necessario, il momento appropriato in cui il medicinale può o deve venire somministrato,

     e all'occorrenza, in relazione alla natura del prodotto:

     iv) durata del trattamento, se deve essere limitata,

     v) modalità di intervento in caso di dose eccessiva (ad esempio sintomi, procedure di emergenza),

     vi) condotta da seguire nel caso in cui sia stata omessa l'assunzione di una o più dosi,

     vii) indicazione, se necessario, del rischio di una sindrome da astinenza;

     viii) specifica raccomandazione a rivolgersi al medico o al farmacista per ottenere delucidazioni, come opportuno, sull'uso del prodotto;

     e) una descrizione degli effetti collaterali negativi che si possono verificare nel corso dell'uso normale del medicinale e, se necessario, le misure da prendere; il paziente dovrebbe essere espressamente invitato a comunicare al suo medico o al suo farmacista qualsiasi effetto collaterale negativo non descritto nel foglietto illustrativo;

     f) un riferimento alla data di scadenza che figura sull'etichetta, accompagnato da quanto segue:

     i) un'avvertenza contro l'uso del prodotto successivamente a tale data,

     ii) all'occorrenza, le precauzioni speciali da prendere per la conservazione del medicinale,

     iii) all'occorrenza, un'avvertenza relativa a particolari segni visibili di deterioramento,

     iv) la composizione qualitativa completa, in termini di sostanze attive ed eccipienti, nonché la composizione quantitativa in termini di sostanze attive, fornite impiegando le denominazioni comuni, per ogni presentazione del medicinale,

     v) la forma farmaceutica e il contenuto in peso, in volume o in unità di somministrazione, per ogni presentazione del medicinale,

     vi) il nome e l'indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio ed eventualmente dei rappresentanti da questo designati negli Stati membri;

     vii) il nome e l'indirizzo del fabbricante;

     g) quando il medicinale è autorizzato ai sensi degli articoli da 28 a 39 con nomi diversi negli Stati membri interessati, un elenco con il nome autorizzato in ciascuno degli Stati membri;

     h) la data in cui il foglietto illustrativo è stato rivisto l'ultima volta.

     2. La lista prevista al paragrafo 1, lettera c):

     a) tiene conto della situazione particolare di determinate categorie di utilizzatori (bambini, donne incinte o che allattano, anziani, pazienti con quadri clinici specifici),

     b) menziona all'occorrenza i possibili effetti sulla capacità di guidare un veicolo o di azionare determinate macchine,

     c) contiene un elenco degli eccipienti che è importante conoscere per un uso efficace e sicuro del medicinale e che sono previsti nelle indicazioni dettagliate pubblicate a norma dell'articolo 65.

     3. Il foglietto illustrativo rispecchia i risultati di consultazioni con gruppi mirati di pazienti in modo da assicurare che sia leggibile, chiaro e di facile impiego.

 

     Art. 60.

     Gli Stati membri non possono vietare o impedire che un dato medicinale venga immesso in commercio nel loro territorio per motivi connessi all'etichettatura o al foglietto illustrativo qualora questi ultimi risultino conformi alle prescrizioni del presente titolo.

 

     Art. 61.

     1. Uno o più campioni del confezionamento esterno e del confezionamento primario di un medicinale, nonché la bozza di foglietto illustrativo, sono sottoposti alle autorità competenti in materia di autorizzazione all'immissione in commercio al momento della domanda di autorizzazione. Sono inoltre forniti all'autorità competente i risultati delle valutazioni realizzate in cooperazione con gruppi mirati di pazienti [105].

     2. Le autorità competenti non si oppongono all'immissione in commercio del medicinale qualora l'etichettatura od il foglietto illustrativo siano conformi alle prescrizioni del presente titolo e siano compatibili con le informazioni che figurano nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

     3. Qualunque progetto mirante a modificare un elemento relativo all'etichettatura o al foglietto illustrativo contemplato dal presente titolo e non connesso con il riassunto delle caratteristiche, viene parimenti sottoposto alle autorità competenti per l'autorizzazione di immissione in commercio. Se tali autorità competenti non si sono pronunciate contro il progetto di modificazione entro novanta giorni dalla data di presentazione della domanda, il richiedente può procedere alle modificazioni.

     4. Il fatto che le autorità competenti non si siano opposte all'immissione in commercio del medicinale in applicazione del paragrafo 2 o ad una modificazione dell'etichettatura o del foglietto illustrativo in applicazione del paragrafo 3, non incide sulla responsabilità di diritto comune del fabbricante e del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio [106].

 

     Art. 62. [107]

     L'imballaggio esterno e il foglietto illustrativo possono riportare segni o pittogrammi miranti a rendere più esplicite alcune informazioni di cui agli articoli 54 e 59, paragrafo 1, nonché altre informazioni compatibili con il riassunto delle caratteristiche del prodotto, utili per il paziente, ad esclusione di qualsiasi elemento di carattere promozionale.

 

     Art. 63.

     1. Le indicazioni di cui agli articoli 54, 59 e 62 circa l'etichettatura vengono redatte nella o nelle lingue ufficiali dello Stato membro in cui il medicinale è immesso in commercio.

     La disposizione del primo comma non osta a che tali indicazioni siano redatte in diverse lingue, purché in tutte le lingue usate siano riportate le stesse indicazioni.

     Per taluni medicinali orfani, su domanda motivata, le indicazioni di cui all'articolo 54 possono essere redatte in una sola delle lingue ufficiali della Comunità [108].

     2. Il foglietto illustrativo è redatto e strutturato in modo da risultare chiaro e comprensibile, permettendo agli utilizzatori un uso corretto, se necessario con l'aiuto degli operatori sanitari. Il foglietto illustrativo deve essere chiaramente leggibile nella o nelle lingue ufficiali dello Stato membro nel quale il prodotto è immesso in commercio.

     La disposizione del primo comma non osta a che il foglietto illustrativo sia stampato in diverse lingue, purché in tutte le lingue usate siano riportate le stesse informazioni. [109]

     3. Se il medicinale non è destinato ad essere fornito direttamente al paziente, le autorità competenti possono dispensare dall'obbligo di far figurare determinate indicazioni sull'etichettatura e sul foglietto illustrativo di medicinali specifici e di redigere il foglietto illustrativo nella o nelle lingue ufficiali dello Stato membro nel quale il prodotto è immesso in commercio. [110]

 

     Art. 64.

     In caso d'inosservanza delle disposizioni del presente titolo, le autorità competenti degli Stati membri, previa diffida ad adempiere rivolta senza esito all'interessato, possono sospendere l'autorizzazione all'immissione in commercio sino a quando l'etichettatura ed il foglietto illustrativo del medicinale non siano stati resi conformi al presente titolo.

 

          Art. 65. [111]

     In consultazione con gli Stati membri e le parti interessate, la Commissione redige e pubblica indicazioni dettagliate riguardanti in particolare:

     a) la formulazione di alcune avvertenze speciali per determinate categorie di medicinali;

     b) le speciali esigenze d'informazione riguardanti i medicinali non soggetti a prescrizione;

     c) la leggibilità delle indicazioni che figurano sull'etichettatura e sul foglietto illustrativo;

     d) i metodi per contraddistinguere ed autenticare i medicinali;

     e) l'elenco degli eccipienti che devono comparire sull'etichettatura dei medicinali e il modo di indicare detti eccipienti;

     f) le modalità armonizzate di applicazione dell'articolo 57.

 

     Art. 66.

     1. L'imballaggio esterno ed il recipiente dei medicinali contenenti radionuclidi vengono etichettati in conformità alle norme dell'Agenzia internazionale dell'energia atomica sulla sicurezza del trasporto dei materiali radioattivi. Inoltre, l'etichettatura deve essere conforme ai paragrafi 2 e 3.

     2. L'etichettatura del contenitore blindato di protezione deve riportare le indicazioni richieste all'articolo 54. Inoltre l'etichettatura del contenitore di protezione deve spiegare chiaramente tutti i codici usati sul flacone, indicando, se occorre, per una determinata ora e data, la quantità totale o unitaria di radioattività ed il numero di capsule o, per i liquidi, il numero di millilitri contenuti nel recipiente.

     3. L'etichettatura del flacone deve riportare le informazioni seguenti:

     - il nome o il codice del medicinale, compreso il nome o il simbolo chimico del radionuclide,

     - l'identificazione della partita e la data di scadenza,

     - il simbolo internazionale della radioattività,

     - il nome e l'indirizzo del fabbricante [112],

     - la quantità di radioattività come specificato al paragrafo 2.

 

     Art. 67.

     L'autorità competente verifica che nell'imballaggio dei radiofarmaci, dei generatori di radionuclidi, dei kit di radionuclidi o dei precursori di radionuclidi venga allegato un foglietto di istruzioni dettagliate. Il testo del foglietto illustrativo viene redatto in conformità dell'articolo 59. Esso riporta inoltre le precauzioni che l'utente e il paziente devono prendere durante la preparazione o la somministrazione del medicinale, nonché le particolari precauzioni da prendere per l'eliminazione dell'imballaggio e dell'eventuale contenuto non utilizzato.

 

     Art. 68.

     Senza pregiudizio delle disposizioni dell'articolo 69, i medicinali omeopatici sono etichettati in conformità del presente titolo e contraddistinti dall'indicazione della loro natura omeopatica apposta in caratteri chiari e leggibili.

 

     Art. 69.

     1. Oltre all'indicazione "medicinale omeopatico", in grande evidenza, l'etichettatura e eventualmente il foglietto illustrativo dei medicinali di cui all'articolo 14, paragrafo 1, recano obbligatoriamente ed esclusivamente le indicazioni seguenti:

     - denominazione scientifica dei materiali di partenza omeopatici, seguita dal grado di diluizione, espressa con i simboli della farmacopea utilizzata a norma dell'articolo 1, punto 5); se il medicinale omeopatico è composto da due o più materiali di partenza, nell'etichettatura la loro denominazione scientifica può essere completata da un nome di fantasia [113],

     - nome e indirizzo del titolare della registrazione e, all'occorrenza, del fabbricante,

     - modo di somministrazione e, se necessario, via di somministrazione,

     - data di scadenza in linguaggio corrente (mese, anno),

     - forma farmaceutica,

     - contenuto della confezione,

     - eventuali precauzioni particolari ai fini della conservazione del medicinale,

     - avvertenza speciale, se si impone per il medicinale,

     - numero del lotto di fabbricazione,

     - numero di registrazione,

     - medicinale omeopatico "senza indicazioni terapeutiche approvate",

     - un'avvertenza all'utilizzatore di consultare un medico se i sintomi persistono [114].

     2. In deroga al paragrafo 1, gli Stati membri possono esigere l'applicazione di talune modalità di etichettatura che consentano l'indicazione di quanto segue:

     - prezzo del medicinale,

     - condizioni di rimborso da parte degli organismi di sicurezza sociale.

 

TITOLO VI

Classificazione dei medicinali

 

     Art. 70.

     1. Quando autorizzano l'immissione in commercio di un medicinale, le autorità competenti precisano come segue la classificazione del medicinale:

     - medicinale soggetto a prescrizione medica,

     - medicinale non soggetto a prescrizione.

     A tale fine si applicano i criteri elencati all'articolo 71, paragrafo 1.

     2. Le autorità competenti possono fissare sottocategorie per i medicinali che possono essere forniti soltanto su prescrizione medica. In tal caso, si riferiscono alla classificazione seguente:

     a) medicinali soggetti a prescrizione medica, a fornitura rinnovabile o non rinnovabile [115]

     b) medicinali sottoposti a prescrizione medica speciale;

     c) medicinali, riservati a taluni ambienti specializzati, soggetti a prescrizione medica detta prescrizione medica limitativa [116].

 

     Art. 71.

     1. I medicinali sono soggetti a prescrizione medica in uno dei casi seguenti:

     - possono presentare un pericolo, direttamente o indirettamente, anche in condizioni normali di utilizzazione, se sono usati senza controllo medico,

     - sono utilizzati spesso, e in larghissima misura, in condizioni anormali di utilizzazione e ciò rischia di mettere in pericolo direttamente o indirettamente la salute,

     - contengono sostanze o preparazioni a base di tali sostanze, di cui è indispensabile approfondire l'attività e/o gli effetti collaterali negativi,

     - salvo eccezioni, sono prescritti da un medico per essere somministrati per via parenterale.

     2. Gli Stati membri che prevedano la sottocategoria dei medicinali soggetti a prescrizione medica speciale, tengono conto di uno degli elementi seguenti:

     - il medicinale contiene, in dose non esentata, una sostanza classificata come stupefacente o psicotropa a norma delle convenzioni internazionali (come la convenzione delle Nazioni Unite del 1961 e del 1971),

     - il medicinale può, in caso di utilizzazione anormale, comportare notevoli rischi di abusi medicamentosi, provocare una farmacodipendenza o essere usato impropriamente a fini illeciti,

     - il medicinale contiene una sostanza che, a causa della sua novità o delle sue caratteristiche, potrebbe essere considerata appartenente al gruppo di cui al secondo trattino per misura cautelativa.

     3. Gli Stati membri che prevedano la sottocategoria dei medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, tengono conto di uno degli elementi seguenti:

     - a causa delle sue caratteristiche farmacologiche o della sua novità oppure per motivi di sanità pubblica, il medicinale è riservato a trattamenti che possono essere effettuati soltanto in ambiente ospedaliero,

     - il medicinale è utilizzato nel trattamento di malattie che devono essere diagnosticate in ambiente ospedaliero o in stabilimenti che dispongono di mezzi di diagnosi adeguati, ma la somministrazione e il controllo possono essere effettuati al di fuori dell'ospedale,

     - il medicinale è destinato a pazienti in ambulatorio ma la sua utilizzazione può produrre gravissimi effetti collaterali negativi, il che richiede una prescrizione compilata, se del caso, da uno specialista ed una sorveglianza particolare durante il trattamento.

     4. L'autorità competente può derogare all'applicazione dei paragrafi 1, 2 e 3 in considerazione di quanto segue:

     a) della dose massima unica o della dose massima giornaliera, del dosaggio, della forma farmaceutica, di talune confezioni;

     b) di altre condizioni di utilizzazione da essa specificate.

     5. Qualora un'autorità competente non classifichi un medicinale in una delle sottocategorie di cui all'articolo 70, paragrafo 2, deve nondimeno tener conto dei criteri menzionati ai paragrafi 2 e 3 del presente articolo per determinare se un medicinale debba essere classificato nella categoria dei medicinali forniti soltanto dietro prescrizione medica.

 

     Art. 72.

     I medicinali non soggetti a prescrizione sono quelli che non rispondono ai criteri di cui all'articolo 71.

 

     Art. 73.

     Le autorità competenti stabiliscono l'elenco dei medicinali la cui fornitura è soggetta nel loro territorio all'obbligo della prescrizione medica, precisando, se necessario, la categoria di classificazione. Esse aggiornano questo elenco annualmente.

 

          Art. 74. [117]

     Quando elementi nuovi sono comunicati alle autorità competenti, queste esaminano ed eventualmente modificano la classificazione di un medicinale, applicando i criteri enumerati nell'articolo 71.

 

          Art. 74 bis. [118]

     Quando una modifica della classificazione di un medicinale è stata autorizzata in base a prove precliniche o sperimentazioni cliniche significative, l'autorità competente, nel corso dell'esame di una domanda presentata da un altro richiedente o titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio per la modifica della classificazione della stessa sostanza, si astiene dal fare riferimento ai risultati di tali prove o sperimentazioni per un periodo di un anno dopo l'autorizzazione della prima modifica.

 

     Art. 75.

     Ogni anno gli Stati membri comunicano alla Commissione e agli altri Stati membri le modificazioni apportate all'elenco di cui all'articolo 73.

 

TITOLO VII

Distribuzione all'ingrosso di medicinali

 

     Art. 76.

     1. Salvo il disposto dell'articolo 6, gli Stati membri prendono qualsiasi misura utile affinché vengano distribuiti sul loro territorio unicamente medicinali per cui sia stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione in commercio conforme al diritto comunitario.

     2. Quanto alle attività di distribuzione all'ingrosso e di magazzinaggio, il medicinale è oggetto di un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata ai sensi del regolamento (CE) n. 726/2004 o dalle autorità competenti di uno Stato membro secondo la presente direttiva [119].

     3. Qualsiasi distributore, che non sia il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, il quale importa un prodotto da un altro Stato membro comunica al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e all'autorità competente nello Stato membro in cui il prodotto sarà importato la sua intenzione di importare detto prodotto. Quanto ai prodotti per i quali non è stata rilasciata un'autorizzazione ai sensi del regolamento (CE) n. 726/2004, la notifica all'autorità competente lascia impregiudicate le altre procedure previste dalla legislazione di detto Stato membro [120].

 

     Art. 77.

     1. Gli Stati membri adottano tutte le disposizioni utili affinché la distribuzione all'ingrosso dei medicinali sia subordinata al possesso di un'autorizzazione ad esercitare l'attività di grossista di medicinali la quale precisi il luogo per cui è valida.

     2. Quando le persone autorizzate a fornire medicinali al pubblico possono esercitare, in forza della legislazione nazionale, anche un'attività di grossista, esse sono soggette all'autorizzazione di cui al paragrafo 1.

     3. Il possesso dell'autorizzazione di fabbricazione comporta l'autorizzazione a distribuire all'ingrosso i medicinali in essa contemplati. Il possesso dell'autorizzazione ad esercitare l'attività di grossista di medicinali non dispensa dall'obbligo di possedere l'autorizzazione di fabbricazione e di rispettare le condizioni stabilite al riguardo, anche quando l'attività di fabbricazione o di importazione è esercitata a titolo di attività collaterale.

     4. Su richiesta della Commissione o di uno Stato membro, gli Stati membri devono fornire qualsiasi informazione utile concernente le autorizzazioni individuali concesse a norma del paragrafo 1.

     5. Il controllo dei soggetti autorizzati ad esercitare l'attività di grossista di medicinali e l'ispezione dei locali di cui dispongono sono effettuati sotto la responsabilità dello Stato membro che ha concesso l'autorizzazione.

     6. Lo Stato membro che ha concesso l'autorizzazione di cui al paragrafo 1 la sospende o la revoca qualora vengano meno le condizioni a cui è stata concessa e informa immediatamente in proposito gli altri Stati membri e la Commissione.

     7. Qualora uno Stato membro ritenga che riguardo al titolare di un'autorizzazione concessa da un altro Stato membro a norma del paragrafo 1 non ricorrano o siano venute meno le condizioni a cui l'autorizzazione medesima è stata concessa, esso ne informa immediatamente la Commissione e l'altro Stato membro interessato. Quest'ultimo prende ogni misura necessaria e comunica alla Commissione ed al primo Stato membro le decisioni prese ed i relativi motivi.

 

     Art. 78.

     Gli Stati membri provvedono affinché la durata del procedimento per l'esame della domanda di autorizzazione di distribuzione non superi novanta giorni dalla data in cui l'autorità competente dello Stato membro interessato ha ricevuto la domanda.

     Se del caso, l'autorità competente può esigere dal richiedente la fornitura delle informazioni necessarie concernenti le condizioni di autorizzazione. Quando l'autorità competente si avvale di questa facoltà, il termine di cui al primo comma è sospeso fino a che siano stati forniti i dati complementari richiesti.

 

     Art. 79.

     Per ottenere l'autorizzazione di distribuzione, il richiedente deve conformarsi almeno alle condizioni seguenti:

     a) disporre di locali, di installazioni e di attrezzature idonei e sufficienti, allo scopo di garantire una buona conservazione ed una buona distribuzione dei medicinali;

     b) disporre di personale ed in particolare di una persona responsabile designata, qualificata secondo quanto previsto dalla legislazione dello Stato membro interessato;

     c) impegnarsi a rispettare gli obblighi cui è soggetto a norma dell'articolo 80.

 

     Art. 80.

     Il titolare di un'autorizzazione di distribuzione deve conformarsi almeno alle condizioni seguenti:

     a) rendere i locali, le installazioni e le attrezzature di cui all'articolo 79, lettera a), accessibili in ogni momento agli agenti incaricati di ispezionarli;

     b) procurarsi gli approvvigionamenti di medicinali unicamente da persone in possesso dell'autorizzazione di distribuzione, ovvero esentate da tale autorizzazione in forza dell'articolo 77, paragrafo 3;

     c) fornire medicinali unicamente a persone in possesso dell'autorizzazione di distribuzione, ovvero autorizzate nello Stato membro interessato a fornire medicinali al pubblico;

     d) possedere un piano d'emergenza che assicuri l'effettiva applicazione di qualsiasi azione di ritiro dal commercio disposta dalle competenti autorità o avviata in cooperazione con il fabbricante o il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per il medicinale in oggetto;

     e) conservare una documentazione, sotto forma di fatture oppure sotto forma informatica o sotto qualsiasi altra forma che riporti, per ogni operazione di entrata e di uscita, almeno le informazioni seguenti:

     - data,

     - denominazione del medicinale [121],

     - quantitativo ricevuto o fornito,

     - nome e indirizzo del fornitore o del destinatario, a seconda dei casi;

     f) tenere la documentazione di cui alla lettera e) a disposizione delle autorità competenti, a fini di ispezione, per un periodo di cinque anni;

     g) osservare i principi e le linee direttrici in materia di buone pratiche di distribuzione dei medicinali previste all'articolo 84.

 

          Art. 81. [122]

     Per quanto riguarda la fornitura di medicinali ai farmacisti e alle persone autorizzate o legittimate a fornire medicinali al pubblico, gli Stati membri non impongono al titolare dell'autorizzazione alla distribuzione concessa da un altro Stato membro obblighi, in particolare di servizio pubblico, più rigorosi di quelli che impongono alle persone da essi autorizzate ad esercitare un'attività equivalente.

     Il titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale e i distributori di tale prodotto immesso attualmente sul mercato in uno Stato membro assicurano, nei limiti delle loro responsabilità, forniture appropriate e continue di tale medicinale alle farmacie e alle persone autorizzate a consegnare medicinali in modo da soddisfare le esigenze dei pazienti nello Stato membro in questione.

     Le disposizioni per l'attuazione del presente articolo dovrebbero inoltre essere giustificate da motivi di tutela della salute pubblica ed essere proporzionate all'obiettivo di tale tutela, conformemente alle norme del trattato, in particolare quelle relative alla libera circolazione delle merci e alla concorrenza.

 

     Art. 82.

     Per le forniture di medicinali ad una persona autorizzata a fornire medicinali al pubblico nello Stato membro interessato, il grossista autorizzato allega qualunque documento che consenta di conoscere quanto segue:

     - la data,

     - la denominazione e la forma farmaceutica del medicinale [123],

     - il quantitativo fornito,

     - il nome e l'indirizzo del fornitore e del destinatario.

     Gli Stati membri prendono tutte le misure appropriate per far sì che le persone autorizzate a fornire medicinali al pubblico siano in grado di comunicare le informazioni che consentano di risalire al canale di distribuzione di ciascun medicinale.

 

     Art. 83.

     Le disposizioni del presente titolo non ostano a che gli Stati membri assoggettino la distribuzione all'ingrosso ad obblighi più rigorosi riguardanti quanto segue:

     - sostanze narcotiche e psicotrope sul proprio territorio,

     - medicinali derivati dal sangue,

     - medicinali immunologici,

     - radiofarmaci.

 

          Art. 84. [124]

     La Commissione pubblica linee direttrici in materia di buone pratiche di distribuzione. Essa consulta a tale scopo il comitato per i medicinali ad uso umano e il comitato farmaceutico istituito dalla decisione 75/320/CEE del Consiglio.

 

          Art. 85. [125]

     Il presente titolo si applica ai medicinali omeopatici.

 

TITOLO VIII

Pubblicità

 

     Art. 86.

     1. Ai fini del presente titolo si intende per "pubblicità dei medicinali" qualsiasi azione d'informazione, di ricerca della clientela o di incitamento, intesa a promuovere la prescrizione, la fornitura, la vendita o il consumo di medicinali; essa comprende in particolare quanto segue:

     - la pubblicità dei medicinali presso il pubblico,

     - la pubblicità dei medicinali presso persone autorizzate a prescriverli o a fornirli,

     - la visita di informatori scientifici presso persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali,

     - la fornitura di campioni di medicinali,

     - l'incitamento a prescrivere o a fornire medicinali mediante la concessione, l'offerta o la promessa di vantaggi pecuniari o in natura, ad eccezione di oggetti di valore intrinseco trascurabile,

     - il patrocinio di riunioni promozionali cui assistono persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali,

     - il patrocinio dei congressi scientifici cui partecipano persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali, in particolare il pagamento delle spese di viaggio e di soggiorno di queste ultime in tale occasione.

     2. Non forma oggetto del presente titolo quanto segue:

     - l'etichettatura e il foglietto illustrativo, soggetti alle disposizioni del titolo V,

     - la corrispondenza corredata eventualmente da qualsiasi documento non pubblicitario, necessaria per rispondere a una richiesta precisa di informazioni su un determinato medicinale,

     - le informazioni concrete e i documenti di riferimento riguardanti, ad esempio, i cambiamenti degli imballaggi, le avvertenze sugli effetti collaterali negativi, nell'ambito della farmacovigilanza, i cataloghi di vendita e gli elenchi dei prezzi, purché non vi figurino informazioni sul medicinale,

     - le informazioni relative alla salute umana o alle malattie umane, purché non contengano alcun riferimento, neppure indiretto, a un medicinale [126].

 

     Art. 87.

     1. Gli Stati membri vietano qualsiasi pubblicità di un medicinale per cui non sia stata rilasciata un'autorizzazione all'immissione in commercio, conforme al diritto comunitario.

     2. Tutti gli elementi della pubblicità di un medicinale devono essere conformi alle informazioni che figurano nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

     3. La pubblicità di un medicinale:

     - deve favorire l'uso razionale del medicinale, presentandolo in modo obiettivo e senza esagerarne le proprietà,

     - non può essere ingannevole.

 

          Art. 88. [127]

     1. Gli Stati membri vietano la pubblicità presso il pubblico dei medicinali:

     a) che possono essere forniti soltanto dietro presentazione di ricetta medica, ai sensi del titolo VI,

     b) contenenti sostanze definite come psicotrope o stupefacenti ai sensi delle convenzioni internazionali, come le convenzioni delle Nazioni Unite del 1961 e 1971.

     2. Possono essere oggetto di pubblicità presso il pubblico i medicinali che, per la loro composizione ed il loro obiettivo, sono previsti e concepiti per essere utilizzati senza intervento di un medico per la diagnosi, la prescrizione o la sorveglianza del trattamento, se necessario con il consiglio del farmacista.

     3. Gli Stati membri possono vietare sul proprio territorio la pubblicità presso il pubblico dei medicinali rimborsabili.

     4. Il divieto di cui al paragrafo 1 non si applica alle campagne di vaccinazione fatte dall'industria e approvate dalle autorità competenti degli Stati membri.

     5. Il divieto di cui al paragrafo 1 si applica salvo il disposto dell'articolo 14 della direttiva 89/552/CEE.

     6. Gli Stati membri vietano la distribuzione diretta al pubblico di medicinali da parte dell'industria a fini promozionali.

 

TITOLO VIII bis [128]

INFORMAZIONE E PUBBLICITÀ

 

     Art. 88 bis. [129]

     Entro tre anni dall'entrata in vigore della direttiva 2004/726/CE la Commissione, previa consultazione delle associazioni dei pazienti e dei consumatori, delle associazioni dei farmacisti e dei medici, degli Stati membri e degli altri soggetti interessati, presenta al Parlamento europeo e al Consiglio una relazione sulle attuali prassi in materia di informazione, in particolare via Internet, e sui loro rischi e benefici per il paziente.

     Previa analisi di tali dati, e qualora lo ritenga utile, la Commissione formula proposte che definiscano una strategia informativa tale da garantire una informazione di qualità, obiettiva, affidabile e di carattere non promozionale sui medicinali e altre terapie, affrontando la questione della responsabilità della fonte delle informazioni.

 

     Art. 89.

     1. Salvo il disposto dell'articolo 88, la pubblicità di un medicinale presso il pubblico:

     a) è concepita in modo che la natura pubblicitaria del messaggio sia evidente e il prodotto sia chiaramente identificato come medicinale;

     b) comprende almeno:

     - la denominazione del medicinale, nonché la denominazione comune qualora il medicinale contenga un'unica sostanza attiva [130],

     - le informazioni indispensabili per un uso corretto del medicinale,

     - un invito esplicito e leggibile a leggere attentamente le avvertenze figuranti nel foglietto illustrativo o sull'imballaggio esterno, a seconda dei casi.

     2. Nonostante il paragrafo 1, gli Stati membri possono prevedere che la pubblicità di un medicinale presso il pubblico contenga soltanto la denominazione del medicinale o la sua denominazione comune internazionale, laddove esistente, o il marchio, qualora si tratti esclusivamente di un richiamo [131].

 

     Art. 90.

     La pubblicità presso il pubblico di un medicinale non può contenere alcun elemento che:

     a) faccia apparire superflui la consultazione di un medico o l'intervento chirurgico, offrendo, in particolare, una diagnosi o proponendo una cura per corrispondenza;

     b) suggerisca che l'efficacia del medicinale è garantita senza effetti collaterali negativi, superiore o pari ad un altro trattamento o ad un altro medicinale;

     c) suggerisca che il medicinale può migliorare il normale stato di buona salute del soggetto;

     d) suggerisca che la mancanza del medicinale può avere effetti pregiudizievoli sul normale stato di buona salute del soggetto; tale divieto non si applica alle campagne di vaccinazione di cui all'articolo 88, paragrafo 4;

     e) si rivolga esclusivamente o prevalentemente ai bambini;

     f) si riferisca ad una raccomandazione di scienziati, di operatori sanitari o di persone che pur non essendo scienziati né operatori sanitari possono, a motivo della loro notorietà, incitare al consumo di medicinali;

     g) assimili il medicinale ad un prodotto alimentare, ad un prodotto cosmetico o ad un altro prodotto di consumo;

     h) suggerisca che la sicurezza o l'efficacia del medicinale è dovuta al fatto che si tratta di una sostanza naturale;

     i) possa indurre, attraverso una descrizione o una raffigurazione dettagliata dell'anamnesi, ad una falsa autodiagnosi;

     j) si riferisca in modo abusivo, spaventoso o ingannevole a certificati di guarigione;

     k) utilizzi in modo abusivo, spaventoso o ingannevole rappresentazioni visive delle alterazioni del corpo umano dovute a malattie o a lesioni, oppure dell'azione di un medicinale sul corpo umano o su una delle sue parti;

     [l) indichi che il medicinale ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio.] [132]

 

     Art. 91.

     1. La pubblicità di un medicinale presso le persone autorizzate a prescriverlo o a fornirlo deve comprendere quanto segue:

     - le informazioni essenziali compatibili con il riassunto delle caratteristiche del prodotto,

     - la classificazione del medicinale in materia di fornitura.

     Gli Stati membri possono inoltre esigere che detta pubblicità contenga il prezzo di vendita o la tariffa indicativa delle varie presentazioni e le condizioni di rimborso da parte degli organismi di previdenza sociale.

     2. Nonostante il paragrafo 1, gli Stati membri possono prevedere che la pubblicità di un medicinale presso le persone autorizzate a prescriverlo o a fornirlo contenga soltanto la denominazione del medicinale o la sua denominazione comune internazionale, laddove esistente, o il marchio, qualora si tratti esclusivamente di un richiamo [133].

 

     Art. 92.

     1. Qualsiasi documentazione sul medicinale, comunicata nell'ambito della promozione del medesimo presso persone autorizzate a prescriverlo o a fornirlo, contiene almeno le informazioni di cui all'articolo 91, paragrafo 1, e precisa la data in cui è stata redatta o riveduta da ultimo.

     2. Tutte le informazioni contenute nella documentazione di cui al paragrafo 1 devono essere esatte, aggiornate, verificabili e sufficientemente complete per permettere al destinatario di formarsi un'opinione personale del valore terapeutico del medicinale.

     3. Le citazioni, tabelle ed altre illustrazioni tratte da riviste mediche o da opere scientifiche, utilizzate nella documentazione di cui al paragrafo 1 devono essere riprodotte fedelmente con l'indicazione esatta della fonte.

 

     Art. 93.

     1. Gli informatori scientifici debbono ricevere una formazione adeguata da parte delle imprese da cui dipendono ed essere in possesso di sufficienti conoscenze scientifiche per fornire informazioni precise e quanto più complete possibile sui medicinali presentati.

     2. Ad ogni visita, gli informatori scientifici devono consegnare alla persona visitata, o tenere a sua disposizione, per ciascun medicinale presentato, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, completato, se la legislazione dello Stato membro lo consente, dalle informazioni sul prezzo e sulle condizioni di rimborso di cui all'articolo 91, paragrafo 1.

     3. Gli informatori scientifici devono riferire al servizio scientifico di cui all'articolo 98, paragrafo 1, tutte le informazioni relative all'uso dei medicinali da essi pubblicizzati, in particolare circa gli eventuali effetti collaterali negativi loro comunicati dalle persone visitate.

 

     Art. 94.

     1. Nell'ambito della promozione dei medicinali presso persone autorizzate a prescriverli o a fornirli, è vietato concedere, offrire o promettere a tali persone premi, vantaggi pecuniari o in natura, salvo che siano di valore trascurabile o rientrino nella prassi corrente in campo medico o farmaceutico.

     2. L'ospitalità offerta in occasione di riunioni di promozione delle vendite è strettamente limitata allo scopo principale della riunione; essa non deve essere estesa a persone che non siano operatori sanitari [134].

     3. Le persone autorizzate a prescrivere o a fornire medicinali non possono sollecitare o accettare alcun incentivo vietato a norma del paragrafo 1 o contrario al disposto del paragrafo 2.

     4. I paragrafi 1, 2 e 3 si applicano fatte salve le misure o le pratiche commerciali esistenti negli Stati membri in materia di prezzi, utili e sconti.

 

          Art. 95. [135]

     Le disposizioni dell'articolo 94, paragrafo 1, non ostano all'ospitalità offerta, direttamente o indirettamente, in occasione di riunioni di carattere esclusivamente professionale e scientifico; questa ospitalità deve essere sempre strettamente limitata allo scopo scientifico principale della riunione; essa non deve essere estesa a persone che non siano operatori sanitari.

 

     Art. 96.

     1. Possono essere consegnati a titolo eccezionale campioni gratuiti solo alle persone autorizzate a prescriverli e secondo le condizioni seguenti:

     a) deve essere consentito solo un numero limitato di campioni per ogni medicinale, per anno e per persona che lo prescrive;

     b) ogni fornitura di campioni deve rispondere ad una richiesta scritta, datata e firmata da parte di chi prescrive;

     c) coloro che forniscono campioni devono disporre di un adeguato sistema di controllo e di responsabilità;

     d) ogni campione non può essere più grande della confezione più piccola messa in commercio [136];

     e) ogni campione deve portare la dicitura "campione medicinale - vietata la vendita" o qualsiasi altra indicazione equivalente;

     f) ogni campione deve essere accompagnato da una copia del riassunto delle caratteristiche del prodotto;

     g) non può essere fornito alcun campione di medicinale contenente psicotropi o stupefacenti ai sensi delle convenzioni internazionali, come la convenzione delle Nazioni Unite del 1961 e del 1971.

     2. Gli Stati membri possono limitare ulteriormente la distribuzione di campioni di taluni medicinali.

 

     Art. 97.

     1. Gli Stati membri assicurano mezzi adeguati ed efficaci per il controllo della pubblicità sui medicinali. Tali mezzi, che possono fondarsi su un sistema di controllo preliminare, devono comprendere comunque disposizioni giuridiche che stabiliscano che le persone o organizzazioni che, in forza del diritto nazionale, hanno un interesse legittimo a vietare una pubblicità incompatibile con il presente titolo possono adire le vie legali contro questa pubblicità oppure denunciarla ad un organo amministrativo competente a pronunciarsi sull'esposto oppure a promuovere le opportune azioni giudiziarie.

     2. Nel contesto delle disposizioni giuridiche di cui al paragrafo 1, gli Stati membri conferiscono alle autorità giudiziarie o amministrative il potere, qualora ritengano che detti provvedimenti siano necessari, tenuto conto di tutti gli interessi in causa e in particolare dell'interesse generale:

     - di ordinare la cessazione di una pubblicità ingannevole oppure di avviare le azioni giudiziarie appropriate per fare ordinare la cessazione di tale pubblicità, oppure

     - qualora la pubblicità ingannevole non sia stata ancora portata a conoscenza del pubblico, ma la pubblicazione ne sia imminente, di vietare tale pubblicità o di avviare le azioni giudiziarie appropriate per vietare tale pubblicità,

     anche in assenza di prove in merito alla perdita o al danno effettivamente subito, oppure in merito all'intenzionalità o alla negligenza dell'operatore pubblicitario.

     3. Gli Stati membri prevedono che le misure di cui al paragrafo 2 possano essere prese nell'ambito di un procedimento d'urgenza con effetto provvisorio, oppure con effetto definitivo.

     Spetta ad ogni Stato membro scegliere una delle due opzioni di cui al primo comma.

     4. Inoltre, gli Stati membri possono conferire alle autorità giudiziarie o amministrative il potere, al fine di impedire che continui a produrre effetti la pubblicità ingannevole la cui cessazione sia stata ordinata da una decisione definitiva:

     - di far pubblicare tale decisione per esteso, o in parte, e nella forma che ritengano opportuna,

     - di far pubblicare inoltre un comunicato di rettifica.

     5. I paragrafi da 1 a 4 non escludono il controllo volontario della pubblicità sui medicinali da parte di organismi di autodisciplina e il ricorso ad essi qualora, oltre ai procedimenti giurisdizionali o amministrativi di cui al paragrafo 1, esistano procedimenti anche dinanzi a tali organismi.

 

     Art. 98.

     1. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio istituisce presso la propria impresa un servizio scientifico incaricato dell'informazione in merito ai medicinali che immette in commercio.

     2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:

     - tiene a disposizione delle autorità o degli organismi di controllo della pubblicità farmaceutica o trasmette loro un esemplare di ogni pubblicità diffusa dalla sua impresa, corredato di una scheda su cui figurano i destinatari, le modalità di diffusione e la data della prima diffusione,

     - si assicura che la pubblicità farmaceutica della sua impresa sia conforme alle disposizioni del presente titolo,

     - verifica che gli informatori scientifici alle dipendenze della sua impresa siano in possesso di una formazione adeguata e rispettino gli obblighi imposti dall'articolo 93, paragrafi 2 e 3,

     - fornisce alle autorità o agli organismi preposti al controllo della pubblicità farmaceutica l'informazione e l'assistenza da essi richiesta nell'esercizio delle loro competenze,

     - cura che le decisioni prese dalle autorità o dagli organismi preposti al controllo della pubblicità farmaceutica siano rispettate immediatamente e integralmente.

     3. Gli Stati membri non vietano le attività di promozione congiunta dello stesso medicinale da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e di una o più imprese da questo designate [137].

 

     Art. 99.

     Gli Stati membri prendono le opportune misure per garantire l'applicazione delle disposizioni del presente titolo e determinano, in particolare, le sanzioni da applicare in caso di violazione delle disposizioni adottate in esecuzione del presente titolo.

 

          Art. 100. [138]

     La pubblicità dei medicinali omeopatici di cui all'articolo 14, paragrafo 1, è soggetta alle disposizioni del presente titolo, escluso l'articolo 87, paragrafo 1.

     Tuttavia, nella pubblicità di tali medicinali possono essere utilizzate solo le informazioni di cui all'articolo 69, paragrafo 1.

 

TITOLO IX

Farmacovigilanza

 

     Art. 101.

     Gli Stati membri adottano tutti i provvedimenti atti ad incoraggiare i medici e gli altri operatori sanitari a comunicare alle autorità competenti i casi di presunti effetti collaterali negativi.

     Gli Stati membri possono stabilire specifici obblighi per i medici e gli altri operatori sanitari riguardo alla comunicazione di casi di presunti effetti collaterali negativi gravi o imprevisti [139].

 

          Art. 102. [140]

     Ai fini dell'emanazione delle appropriate decisioni normative armonizzate riguardanti i medicinali autorizzati nella Comunità, tenuto conto delle informazioni sugli effetti collaterali negativi dei medicinali in condizioni normali di impiego, gli Stati membri istituiscono un sistema di farmacovigilanza. Il sistema ha lo scopo di raccogliere informazioni utili per la sorveglianza dei medicinali, in particolare per quanto riguarda gli effetti collaterali negativi per l'uomo, e di valutare scientificamente tali informazioni.

     Gli Stati membri provvedono affinché le informazioni appropriate raccolte mediante tale sistema vengano trasmesse agli altri Stati membri e all'Agenzia. Esse vengono memorizzate nella banca dati di cui all'articolo 57, paragrafo 1, secondo comma, lettera l), del regolamento (CE) n. 726/2004 e sono costantemente accessibili a tutti gli Stati membri e immediatamente al pubblico.

     Tale sistema tiene conto anche di tutte le eventuali informazioni sull'uso improprio e sull'abuso dei medicinali che possono avere ripercussioni sulla valutazione dei loro rischi e benefici.

 

          Art. 102 bis. [141]

     La gestione dei fondi destinati alle attività di farmacovigilanza, al funzionamento delle reti di comunicazione e alla sorveglianza del mercato avviene sotto il controllo permanente delle autorità competenti per garantirne l'indipendenza.

 

     Art. 103.

     Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve disporre a titolo stabile e continuativo di una persona specificamente qualificata, incaricata della farmacovigilanza.

     Detta persona qualificata risiede nella Comunità ed è responsabile di quanto segue [142]:

     a) l'istituzione e il funzionamento di un sistema atto a garantire che le informazioni su tutti i presunti effetti collaterali negativi comunicate al personale della società e agli informatori scientifici siano raccolte e ordinate affinché siano a disposizione almeno in un luogo;

     b) l'elaborazione per le autorità competenti delle relazioni di cui all'articolo 104, nella forma stabilita da tali autorità, conformemente alla guida di cui all'articolo 106, paragrafo 1;

     c) la trasmissione di una risposta rapida ed esauriente ad ogni richiesta dell'autorità competente di informazioni supplementari ai fini della valutazione degli effetti positivi e dei rischi di un medicinale, comprese le informazioni riguardanti il volume delle vendite o delle prescrizioni del medicinale interessato;

     d) la trasmissione alle autorità competenti di qualunque altra informazione pertinente ai fini della valutazione dei benefici e dei rischi relativi ad un medicinale, nonché di informazioni adeguate concernenti gli studi sulla sicurezza dei prodotti dopo l'autorizzazione.

 

          Art. 104. [143]

     1. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto a registrare in modo dettagliato tutti i presunti effetti collaterali negativi osservati nella Comunità o in un paese terzo.

     Salvo circostanze eccezionali, tali effetti sono oggetto di una relazione comunicata per via elettronica secondo le linee direttrici di cui all'articolo 106, paragrafo 1.

     2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto a registrare qualunque presunto grave effetto collaterale negativo segnalatogli dal personale sanitario e a notificarlo rapidamente, e comunque entro 15 giorni da quando ne ha avuto notizia, all'autorità competente dello Stato membro nel cui territorio si è verificato l'evento.

     3. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto a registrare tutti gli altri presunti gravi effetti collaterali negativi che rispondano ai criteri di notificazione, conformemente alle linee direttrici di cui all'articolo 106, paragrafo 1, di cui si può ragionevolmente presumere che venga a conoscenza, e a notificarli rapidamente, e comunque entro 15 giorni da quando ne ha avuto notizia, all'autorità competente dello Stato membro nel cui territorio si è verificato l'evento.

     4. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio provvede a che tutti i presunti effetti collaterali negativi gravi inattesi e la presunta trasmissione di agenti infettanti attraverso un medicinale verificatisi nel territorio di un paese terzo siano rapidamente notificati, conformemente alle linee direttrici di cui all'articolo 106, paragrafo 1, e comunque entro 15 giorni da quando ne ha avuto notizia, affinché le informazioni al riguardo siano messe a disposizione dell'agenzia e delle autorità competenti degli Stati membri nei quali il medicinale è stato autorizzato.

     5. In deroga ai paragrafi 2, 3 e 4, per i medicinali disciplinati dalla direttiva 87/22/CEE o ai quali sono state applicate le procedure previste dagli articoli 28 e 29 della presente direttiva, o per i quali è fatto riferimento alle procedure previste agli articoli 32, 33 e 34 della presente direttiva, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve inoltre garantire che qualunque presunto grave effetto collaterale negativo verificatosi nella Comunità venga comunicato in modo che tali informazioni siano accessibili allo Stato membro di riferimento o a qualsiasi autorità competente che agisce come Stato membro di riferimento. Lo Stato membro di riferimento assume la responsabilità dell'analisi e del controllo di tali effetti collaterali negativi.

     6. Salvo qualora siano stati stabiliti altri requisiti come condizioni per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, o successivamente come indicato nelle linee direttrici di cui all'articolo 106, paragrafo 1, è fatto obbligo di presentare alle autorità competenti le segnalazioni su tutti gli effetti collaterali negativi in forma di rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza immediatamente su richiesta, oppure almeno ogni sei mesi a partire dal rilascio dell'autorizzazione e fino al momento dell'immissione in commercio. I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza sono altresì presentati immediatamente su richiesta ovvero almeno ogni sei mesi nei primi due anni successivi alla prima immissione in commercio e quindi una volta all'anno per i due anni seguenti. Successivamente, i rapporti sono presentati ogni tre anni, oppure immediatamente su richiesta. I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza contengono una valutazione scientifica del rapporto rischio/ beneficio del medicinale.

     7. La Commissione può stabilire disposizioni intese a modificare il paragrafo 6 sulla scorta dell'esperienza acquisita al riguardo. La Commissione adotta tali disposizioni secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.

     8. Dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, il titolare può chiedere una modificazione dei termini di cui al paragrafo 6, secondo la procedura di cui al regolamento (CE) n. 1084/2003 della Commissione  .

     9. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio non può comunicare al pubblico informazioni su problemi di farmacovigilanza relativamente al suo medicinale autorizzato senza preventivamente o contestualmente darne notifica alle autorità competenti.

     Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio assicura comunque che tali informazioni siano presentate in modo obiettivo e non fuorviante.

     Gli Stati membri adottano i provvedimenti necessari ad assicurare che al titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio che manchi di adempiere a tali obblighi siano comminate sanzioni efficaci, proporzionate e dissuasive.

 

     Art. 105. [144]

     1. L'agenzia, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione, costituisce una rete informatizzata per agevolare lo scambio delle informazioni inerenti alla farmacovigilanza dei medicinali in commercio nella Comunità, volta a consentire alle autorità competenti di condividere le informazioni simultaneamente.

     2. Nell'utilizzare la rete di cui al paragrafo 1, gli Stati membri si adoperano affinché le segnalazioni dei presunti gravi effetti collaterali negativi verificatisi nel loro territorio siano messe rapidamente a disposizione dell'agenzia e degli altri Stati membri, e comunque entro 15 giorni dalla data della loro comunicazione.

     3. Gli Stati membri assicurano che tutte le segnalazioni di presunti gravi effetti collaterali negativi verificatisi nel loro territorio siano messe rapidamente a disposizione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, e comunque entro 15 giorni dalla data della loro comunicazione.

 

          Art 106. [145]

     1. Per agevolare lo scambio delle informazioni sulla farmacovigilanza all'interno della Comunità, la Commissione, previa consultazione dell'agenzia, degli Stati membri e delle parti interessate, elabora linee direttrici per la raccolta, la verifica e la presentazione delle segnalazioni sugli effetti collaterali negativi, che contengono anche i requisiti tecnici per lo scambio di dati relativi alla farmacovigilanza mediante sistemi elettronici e sulla base di formati stabiliti a livello internazionale, e pubblica un riferimento a una terminologia medica concordata a livello internazionale.

     Conformemente alle linee direttrici, i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio utilizzano la terminologia medica concordata a livello internazionale per le segnalazioni sugli effetti collaterali negativi.

     Tali linee direttrici sono pubblicate nel volume 9 della disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea e tengono conto dei lavori di armonizzazione svolti a livello internazionale nel campo della farmacovigilanza.

     2. Per l'interpretazione delle definizioni di cui all'articolo 1, punti da 11 a 16, e dei principi di cui al presente titolo, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e le autorità competenti fanno riferimento alle linee direttrici di cui al paragrafo 1.

 

     Art. 107. [146]

     1. Qualora, a seguito della valutazione dei dati di farmacovigilanza, uno Stato membro ritenga necessario sospendere, revocare o modificare un'autorizzazione conformemente alle linee direttrici di cui all'articolo 106, paragrafo 1, ne informa immediatamente l'agenzia, gli altri Stati membri e il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

     2. Quando è necessaria un'azione urgente per tutelare la salute pubblica, lo Stato membro interessato può sospendere l'autorizzazione di un medicinale, a condizione che ne informi l'agenzia, la Commissione e gli altri Stati membri entro il primo giorno lavorativo seguente.

     Quando l'agenzia viene informata, a norma del paragrafo 1 in relazione a sospensioni o revoche, o ai sensi del primo comma del presente paragrafo, il comitato emette il proprio parere entro un termine da stabilire in funzione dell'urgenza della questione. Se si tratta di modifiche, il comitato può emettere un parere su richiesta di uno Stato membro.

     Sulla base di tale parere, la Commissione può chiedere a tutti gli Stati membri nei quali il medicinale è stato immesso in commercio di adottare immediatamente provvedimenti provvisori.

     I provvedimenti definitivi sono adottati secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 3.

 

     Art. 108.

     Le modificazioni eventualmente necessarie per aggiornare le disposizioni degli articoli da 101 a 107 al fine di tener conto del progresso scientifico e tecnico sono adottate secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.

 

TITOLO X

Disposizioni speciali sui medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani

 

     Art. 109. [147]

     Alla raccolta e al controllo del sangue e del plasma umani si applica la direttiva 2002/98/CE, del 27 gennaio 2003, del Parlamento europeo e del Consiglio che stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la raccolta, il controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione del sangue umano e dei suoi componenti e che modifica la direttiva 2001/83/CE.

 

     Art. 110.

     Gli Stati membri prendono tutti i provvedimenti necessari per raggiungere l'autosufficienza della Comunità in materia di sangue e di plasma umani. A questo fine essi incoraggiano le donazioni di sangue volontarie e non remunerate e prendono tutti i provvedimenti necessari per lo sviluppo della produzione e dell'utilizzazione dei prodotti derivati dal sangue o dal plasma umani provenienti da donazioni volontarie e non remunerate. Essi notificano alla Commissione i provvedimenti presi.

 

TITOLO XI

Vigilanza e sanzioni

 

     Art. 111.

     1. L'autorità competente dello Stato membro interessato si assicura, con ispezioni reiterate e, se necessario, ispezioni senza preavviso — nonché, ove opportuno, chiedendo a un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o a un laboratorio designato a tal fine di effettuare controlli su campione — che le disposizioni normative sui medicinali siano rispettate.

     Le autorità competenti possono anche procedere a ispezioni senza preavviso presso i fabbricanti di sostanze attive utilizzate come materie prime nella fabbricazione dei medicinali, o presso i locali titolari di autorizzazione all'immissione in commercio, ogni volta che a loro parere sussistono motivi per sospettare che non vengano osservati i principi e le linee direttrici sulle buone prassi di fabbricazione di cui all'articolo 47. Tali ispezioni possono svolgersi anche a richiesta di uno Stato membro, della Commissione o dell'agenzia.

     Per verificare la conformità dei dati presentati per ottenere il certificato di conformità con le monografie della Farmacopea europea, l'organo di standardizzazione delle nomenclature e norme di qualità nell'ambito della convenzione relativa all'elaborazione di una Farmacopea europea (Direzione europea della qualità dei medicinali) può rivolgersi alla Commissione o all'agenzia per chiedere un'ispezione, qualora la materia prima interessata sia oggetto di una monografia della Farmacopea europea.

     Le autorità competenti dello Stato membro interessato possono procedere all'ispezione di un fabbricante di materie prime su richiesta specifica del medesimo.

     Le ispezioni sono effettuate da funzionari che rappresentano le autorità competenti, che sono autorizzati:

     a) a ispezionare gli stabilimenti di produzione di medicinali o di sostanze attive utilizzate come materie prime nella fabbricazione dei medicinali, gli stabilimenti commerciali e i laboratori incaricati dal titolare dell'autorizzazione alla fabbricazione di eseguire i controlli a norma dell'articolo 20;

     b) a prelevare campioni anche ai fini di un'analisi indipendente da parte di un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o da parte di un laboratorio designato a tal fine da uno Stato membro;

     c) a esaminare tutti i documenti relativi all'oggetto delle ispezioni, salve le disposizioni in vigore negli Stati membri al 21 maggio 1975 che limitano tale potere per quanto riguarda le descrizioni del metodo di fabbricazione;

     d) a ispezionare i locali, le registrazioni e i documenti dei titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio o delle imprese incaricate da detti titolari di realizzare le attività di cui al titolo IX, in particolare agli articoli 103 e 104. [148]

     2. Gli Stati membri prendono tutte le disposizioni utili affinché i processi di fabbricazione utilizzati nella produzione di medicinali immunologici siano debitamente convalidati e consentano di assicurare in modo continuativo la conformità dei lotti.

     3. I funzionari che rappresentano l'autorità competente, dopo ciascuna ispezione prevista al paragrafo 1, riferiscono in merito all'osservanza, da parte del fabbricante, dei principi e delle linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione di cui all'articolo 47, o eventualmente dei requisiti di cui agli articoli da 101 a 108. Il contenuto di queste relazioni è comunicato al fabbricante o al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio sottoposto all'ispezione [149].

     4. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi tra la Comunità e paesi terzi, uno Stato membro, la Commissione o l'agenzia possono chiedere al fabbricante stabilito in un paese terzo di sottoporsi all'ispezione di cui al paragrafo 1 [150].

     5. Nei 90 giorni successivi all'ispezione di cui al paragrafo 1, se l'ispezione accerta l'osservanza da parte del fabbricante dei principi e delle linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione previsti dalla normativa comunitaria, al fabbricante viene rilasciato un certificato di buone prassi di fabbricazione.

     Se le ispezioni vengono effettuate nell'ambito della procedura di certificazione di conformità con monografie della Farmacopea europea, viene emesso un certificato. [151]

     6. Gli Stati membri iscrivono i certificati di buone prassi di fabbricazione da essi rilasciati in una base di dati comunitaria tenuta dall'agenzia per conto della Comunità [152].

     7. Se l'ispezione di cui al paragrafo 1 accerta l'inosservanza da parte del fabbricante dei principi e delle linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione previsti dalla normativa comunitaria, tale informazione è iscritta nella base di dati comunitaria di cui al paragrafo 6 [153].

 

     Art. 112.

     Gli Stati membri adottano le opportune disposizioni affinché il titolare dell'autorizzazione di immissione in commercio e, se del caso, il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione, forniscano la prova dell'avvenuta esecuzione dei controlli effettuati sul medicinale e/o sui componenti, nonché sui prodotti intermedi della fabbricazione, in base ai metodi adottati per l'autorizzazione di immissione in commercio in ottemperanza alle disposizioni dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera h).

 

     Art. 113.

     Per l'applicazione dell'articolo 112, gli Stati membri possono esigere che i fabbricanti di medicinali immunologici o di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani sottopongano ad un'autorità competente una copia di tutti i resoconti di controllo sottoscritti dalla persona qualificata, conformemente all'articolo 51.

 

     Art. 114.

     1. Qualora lo ritenga necessario nell'interesse della salute pubblica, uno Stato membro può esigere che il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:

     - di vaccini vivi,

     - di medicinali immunologici utilizzati per l'immunizzazione primaria dei bambini o di altri gruppi a rischio,

     - di medicinali immunologici utilizzati in programmi di immunizzazione di sanità pubblica,

     - o di medicinali immunologici che siano nuovi o fabbricati con l'ausilio di tecniche nuove o modificate o che presentino carattere innovativo per un determinato fabbricante, per un periodo transitorio di norma stabilito nell'autorizzazione all'immissione in commercio,

     sottoponga al controllo di un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o di un laboratorio designato a tal fine da uno Stato membro campioni di ciascun lotto del prodotto sfuso e/o del medicinale prima della sua immissione in circolazione, a meno che, nel caso di un lotto fabbricato in un altro Stato membro, l'autorità competente di detto Stato membro abbia già esaminato il lotto e l'abbia dichiarato conforme alle specifiche approvate. Gli Stati membri si assicurano che detto esame venga completato entro sessanta giorni dalla ricezione dei campioni. [154]

     2. Qualora sia previsto, nell'interesse della salute pubblica, dalla legislazione di uno Stato membro, le autorità competenti possono esigere che il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale derivato dal sangue o dal plasma umani sottoponga al controllo di un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o di un laboratorio designato a tal fine da uno Stato membro dei campioni prelevati da ogni singolo lotto del prodotto sfuso e/o del prodotto finito, prima dell'immissione in circolazione, a meno che le autorità competenti di un altro Stato membro non abbiano già esaminato il lotto dichiarandolo conforme alle specifiche approvate. Gli Stati membri si accertano che detto controllo venga ultimato entro sessanta giorni dalla ricezione dei campioni [155].

 

     Art. 115.

     Gli Stati membri prendono tutti i provvedimenti necessari affinché i processi di fabbricazione e di purificazione adottati nella produzione dei medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani siano opportunamente convalidati e consentano di ottenere costantemente lotti omogenei nonché di garantire, per quanto consentito dagli sviluppi della tecnica, l'assenza di contaminanti virali specifici. A tal fine, il produttore comunica alle autorità competenti il metodo seguito per ridurre o eliminare i virus patogeni suscettibili di essere trasmessi con i medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani. Nel corso dell'esame della domanda di cui all'articolo 19 o ad avvenuto rilascio dell'autorizzazione di immissione sul mercato, le autorità competenti possono a tale scopo sottoporre al controllo di un laboratorio di Stato o di un laboratorio appositamente designato dei campioni del prodotto sfuso e/o del medicinale.

 

          Art. 116. [156]

     Le autorità competenti sospendono, ritirano, revocano o modificano l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale allorché si ritenga che il medicinale sia nocivo nelle normali condizioni di impiego, che l'effetto terapeutico sia assente, che il rapporto rischio/beneficio non sia favorevole nelle normali condizioni di impiego, o infine che il medicinale non abbia la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata. L'effetto terapeutico è assente quando risulta che il medicinale non permette di ottenere risultati terapeutici.

     L'autorizzazione viene sospesa, ritirata, revocata o modificata anche qualora si riscontri che le informazioni presenti nel fascicolo a norma dell'articolo 8 o degli articoli 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater e 11 sono errate o non sono state modificate a norma dell'articolo 23, o quando non sono stati eseguiti i controlli di cui all'articolo 112.

 

     Art. 117.

     1. Salvo il disposto dell'articolo 116, gli Stati membri adottano tutte le opportune disposizioni affinché la fornitura del medicinale sia vietata e tale medicinale sia ritirato dal commercio, allorché si ritenga che sussista una delle seguenti circostanze:

     a) il medicinale è nocivo secondo le usuali condizioni di impiego;

     b) l'effetto terapeutico del medicinale è assente;

     c) il rapporto rischio/beneficio non è favorevole nelle condizioni di impiego autorizzate;

     d) il medicinale non ha la composizione qualitativa e quantitativa dichiarata;

     e) non sono stati effettuati i controlli sul medicinale e/o sui suoi componenti, nonché sui prodotti intermedi della fabbricazione, oppure non è stata rispettata un'altra condizione o un altro obbligo inerente alla concessione dell'autorizzazione di fabbricazione. [157]

     2. Le autorità competenti possono limitare il divieto di vendita e il ritiro dal commercio unicamente ai lotti oggetto di contestazione.

 

     Art. 118.

     1. Le autorità competenti sospendono o revocano l'autorizzazione di fabbricazione per una categoria di preparazioni o per l'insieme di queste quando sia venuta meno l'osservanza di una delle condizioni previste dall'articolo 41.

     2. Le autorità competenti, oltre alle misure previste dall'articolo 117, possono sia sospendere la fabbricazione o l'importazione di medicinali provenienti da paesi terzi, sia sospendere o revocare l'autorizzazione di fabbricazione, per una categoria di preparazioni o per l'insieme di queste in caso di inosservanza degli articoli 42, 46, 51 e 112.

 

          Art. 119. [158]

     Le disposizioni del presente titolo si applicano ai medicinali omeopatici.

 

TITOLO XII

Comitato permanente

 

     Art. 120.

     Le modificazioni necessarie per adeguare l'allegato I al progresso scientifico e tecnico sono adottate secondo la procedura di cui all'articolo 121, paragrafo 2.

 

          Art. 121. [159]

     1. La Commissione è assistita da un comitato permanente per i medicinali per uso umano ai fini dell'adeguamento al progresso scientifico e tecnico delle direttive volte all'eliminazione degli ostacoli tecnici agli scambi nel settore dei medicinali, in seguito denominato: “il comitato permanente”.

     2. Nei casi in cui è fatto riferimento al presente paragrafo, si applicano gli articoli 5 e 7 della decisione 1999/468/CE, tenendo conto delle disposizioni dell'articolo 8 della stessa.

     Il periodo di cui all'articolo 5, paragrafo 6, della decisione 1999/468/CE è fissato a tre mesi.

     3. Nei casi in cui è fatto riferimento al presente paragrafo, si applicano gli articoli 4 e 7 della decisione 1999/468/CE, tenendo conto delle disposizioni dell'articolo 8 della stessa.

     Il periodo di cui all'articolo 4, paragrafo 3, della decisione 1999/468/CE è fissato a un mese.

     4. Il comitato permanente adotta il proprio regolamento interno. Tale regolamento è reso pubblico.

 

TITOLO XIII

Disposizioni generali

 

     Art. 122. [160]

     1. Gli Stati membri adottano tutte le disposizioni appropriate affinché le autorità competenti interessate si comunichino reciprocamente le informazioni appropriate per garantire l'osservanza delle condizioni previste per le autorizzazioni di cui agli articoli 40 e 77, per i certificati di cui all'articolo 111, paragrafo 5, o per le autorizzazioni all'immissione in commercio.

     2. Su domanda motivata, gli Stati membri comunicano immediatamente alle autorità competenti di un altro Stato membro le relazioni previste dall'articolo 111, paragrafo 3.

     3. Le conclusioni raggiunte a norma dell'articolo 111, paragrafo 1, sono valide in tutta la Comunità.

     In circostanze eccezionali, tuttavia, quando per motivi di salute pubblica uno Stato membro non può accettare le conclusioni di un'ispezione di cui all'articolo 111, paragrafo 1, ne informa immediatamente la Commissione e l'agenzia. L'agenzia informa gli Stati membri interessati.

     Quando è informata di tali divergenze di pareri, la Commissione, sentiti gli Stati membri interessati, può chiedere all'ispettore che ha proceduto alla prima ispezione di effettuare una nuova ispezione; l'ispettore può essere accompagnato da altri due ispettori di Stati membri estranei alla divergenza di pareri.

 

     Art. 123.

     1. Ogni Stato membro adotta le opportune disposizioni affinché le decisioni di autorizzazione all'immissione in commercio, di rifiuto o di revoca della medesima, di annullamento di dette decisioni di rifiuto o di revoca, di divieto di vendita, di ritiro dal commercio e le relative motivazioni, vengano immediatamente portate a conoscenza dell'Agenzia.

     2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio notifica immediatamente agli Stati membri interessati, motivandolo, qualsiasi suo intervento volto a sospendere detta immissione o a ritirare il medicinale dal commercio, nel caso in cui esso sia dovuto a ragioni attinenti all'efficacia del medicinale o alla protezione della sanità pubblica. Gli Stati membri assicurano che tale informazione sia resa nota all'Agenzia.

     3. Gli Stati membri assicurano che sia immediatamente comunicata all'Organizzazione mondiale della sanità, con copia all'Agenzia, informazioni adeguate in merito alle iniziative di cui ai paragrafi 1 e 2 che possono incidere sulla tutela sanitaria in paesi terzi.

     4. La Commissione pubblica ogni anno un elenco dei medicinali proibiti nella Comunità.

 

     Art. 124.

     Gli Stati membri si comunicano reciprocamente ogni informazione necessaria a garantire la qualità e l'innocuità dei medicinali omeopatici fabbricati ed immessi in commercio nella Comunità, e in particolare le informazioni di cui agli articoli 122 e 123.

 

     Art. 125.

     Le decisioni delle autorità competenti degli Stati membri previste dalla presente direttiva sono motivate in modo preciso.

     Esse sono notificate all'interessato con l'indicazione dei mezzi di ricorso previsti dalla legislazione in vigore e dei relativi termini di presentazione.

     Le decisioni relative al rilascio o alla revoca di un'autorizzazione all'immissione in commercio sono rese accessibili al pubblico [161].

 

     Art. 126.

     L'autorizzazione all'immissione in commercio può essere rifiutata, sospesa o revocata, solamente per i motivi enunciati nella presente direttiva.

     Le decisioni di sospensione della fabbricazione, o dell'importazione di medicinali provenienti da paesi terzi, di divieto di fornitura e di ritiro dal commercio di un medicinale possono essere prese solamente per i motivi indicati negli articoli 117 e 118.

 

          Art. 126 bis. [162]

     1. In assenza di autorizzazione all'immissione in commercio o di domanda in corso per un medicinale autorizzato in un altro Stato membro ai sensi della presente direttiva, uno Stato membro può, per validi motivi di salute pubblica, autorizzare commercializzazione del medicinale in questione.

     2. Se uno Stato membro si avvale di tale possibilità, esso adotta le misure necessarie per assicurare che i requisiti della presente direttiva, in particolare quelli previsti nei titoli V, VI, VIII, IX e XI, siano rispettati.

     3. Prima di accordare tale autorizzazione, uno Stato membro:

     a) notifica al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio nello Stato membro in cui il medicinale interessato è autorizzato la proposta di rilasciare un'autorizzazione ai sensi del presente articolo per quanto riguarda il prodotto in questione; e

     b) chiede all'autorità competente del suddetto Stato di fornire una copia della relazione di valutazione di cui all'articolo 21, paragrafo 4, e dell'autorizzazione all'immissione in commercio in vigore per quanto riguarda il medicinale in questione.

     4. La Commissione stabilisce un registro, accessibile al pubblico, dei medicinali autorizzati ai sensi del paragrafo 1. Gli Stati membri notificano alla Commissione se il medicinale è autorizzato o ha cessato di esserlo ai sensi del paragrafo 1, includendo il nome o la ragione sociale e il domicilio del titolare dell'autorizzazione. La Commissione modifica il registro dei medicinali conseguentemente e lo rende disponibile nel suo sito web.

     5. Entro 30 aprile 2008, la Commissione presenta una relazione al Parlamento europeo e al Consiglio sull'applicazione di tale disposizione, nella prospettiva di proporre le modifiche eventualmente necessarie.

 

          Art. 126 ter. [163]

     Al fine di assicurare l'indipendenza e la trasparenza, gli Stati membri garantiscono che il personale delle rispettive autorità competenti che intervengono nel rilascio della autorizzazioni nonché i relatori e gli esperti incaricati dell'autorizzazione e della sorveglianza dei medicinali non abbiano alcun interesse finanziario o di altro tipo nell'industria farmaceutica che possa incidere sulla loro imparzialità. Queste persone rilasciano ogni anno una dichiarazione sui loro interessi finanziari.

     Gli Stati membri assicurano inoltre che l'autorità competente renda accessibile al pubblico il suo regolamento interno e quello delle sue commissioni, gli ordini del giorno e i verbali delle sue riunioni, accompagnati dalle decisioni adottate, dalle informazioni concernenti le votazioni e le loro motivazioni, compresi i pareri della minoranza.

 

     Art. 127.

     1. Gli Stati membri certificano, a richiesta del fabbricante, dell'esportatore o delle autorità di un paese terzo importatore, che un fabbricante di medicinali è in possesso dell'autorizzazione di fabbricazione. Quando rilasciano tali certificati, gli Stati membri rispettano le condizioni seguenti:

     a) tener conto delle vigenti disposizioni amministrative dell'Organizzazione mondiale della sanità;

     b) fornire per i medicinali già autorizzati nel loro territorio e destinati all'esportazione il riassunto delle caratteristiche del prodotto, approvato a norma dell'articolo 21.

     2. Il fabbricante che non sia in possesso di un'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce alle autorità competenti, ai fini del rilascio di cui al paragrafo 1, i motivi per cui detta autorizzazione non è disponibile.

 

          Art. 127 bis. [164]

     Nel caso di un medicinale da autorizzare ai sensi del regolamento (CE) n. 726/2004, se il comitato scientifico fa riferimento nel suo parere a condizioni o restrizioni raccomandate per garantire un impiego sicuro ed efficace dello stesso, come previsto all'articolo 9, paragrafo 4, lettera c), di tale regolamento, si procede all'adozione di una decisione destinata agli Stati membri, secondo la procedura di cui agli articoli 33 e 34 della presente direttiva, per l'attuazione delle condizioni o restrizioni previste.

 

          Art. 127 ter. [165]

     Gli Stati membri introducono, per i medicinali inutilizzati o scaduti, idonei sistemi di raccolta.

 

TITOLO XIV

Disposizioni finali

 

     Art. 128.

     Le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE, 92/73/CEE, come modificate dalle direttive di cui all'allegato II, parte A, sono abrogate, fatti salvi gli obblighi degli Stati membri relativi ai termini di attuazione indicati nell'allegato II, parte B.

     I riferimenti alle direttive abrogate s'intendono fatti alla presente direttiva e sono letti secondo la tavola di concordanza che figura all'allegato III.

 

     Art. 129.

     La presente direttiva entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale delle Comunità europee.

 

     Art. 130.

     Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.

 

 

Allegato I

Norme e protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate sui medicinali

     Introduzione

     Le specifiche e i documenti allegati alla domanda di autorizzazione d'immissione sul mercato presentata in conformità degli articoli 8 e 10, paragrafo 1, si compongono di quattro parti secondo quanto stabilito nel presente allegato e nella guida pubblicata dalla Commissione nella raccolta La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea, volume 2: Guida ad uso dei richiedenti per le domande di autorizzazione all'immissione in commercio dei prodotti medicinali per uso umano negli Stati membri della Comunità europea.

     Nella preparazione del fascicolo di domanda i richiedenti devono tener conto degli orientamenti stabiliti dalla Comunità in materia di qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali e pubblicati dalla Commissione nel volume 3 Principi informatori relativi a qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali per uso umano, nonché ai supplementi: Orientamenti in materia di qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali per uso umano.

     La domanda deve contenere tutte le informazioni necessarie ai fini della valutazione della specialità in questione, siano esse favorevoli o sfavorevoli al medicinale. In particolare, essa conterrà tutte le informazioni relative a prove o sperimentazioni farmaco-tossicologiche o cliniche incomplete o abbandonate. Inoltre, ai fini del controllo continuo degli effetti positivi e negativi dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio, il titolare deve presentare alle autorità competenti tutti i cambiamenti di dati, le nuove informazioni che non erano contenute nella domanda iniziale e le relazioni di farmacovigilanza.

     Le sezioni generali del presente allegato contengono i requisiti validi per tutti i medicinali; vi sono poi altre sezioni che contengono le disposizioni speciali per i radiofarmaci e per i medicinali di origine biologica, quali i medicinali immunologici, e per i medicinali derivati dal sangue o plasma umano. Le disposizioni speciali per i medicinali di origine biologica si applicano anche ai medicinali fabbricati secondo quanto previsto nell'elenco A e nel primo trattino dell'elenco B dell'allegato del regolamento (CEE) n. 2309/93.

     Gli Stati membri si adoperano affinché tutte le prove sugli animali si svolgano secondo quanto stabilito nella direttiva 86/609/CEE del Consiglio, del 24 novembre 1986, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari e amministrative degli Stati membri relative alla protezione degli animali utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici.

 

Parte 1

Riassunto del fascicolo

 

     A. Dati amministrativi

     Il medicinale che forma oggetto della domanda deve essere identificato mediante il nome, il nome della o delle sostanze attive, la forma farmaceutica, il modo di somministrazione, la concentrazione e la presentazione finale, compresa la confezione.

     Occorre inoltre fornire nome e indirizzo del richiedente, nome ed indirizzo del o dei fabbricanti e dei luoghi delle diverse fasi di fabbricazione (compreso il fabbricante del prodotto finito, il/i fabbricante/i della/e sostanza/e attiva/e) e, se del caso, nome e indirizzo dell'importatore.

     Il richiedente deve inoltre specificare il numero di fascicoli di cui si compone la domanda e indicare, se del caso, i campioni presentati.

     Ai dati amministrativi devono essere allegate copie delle autorizzazioni di fabbricazione secondo il disposto dell'articolo 40, unitamente all'elenco dei paesi per i quali è stata rilasciata l'autorizzazione, copie di tutti i sommari delle caratteristiche del prodotto secondo il disposto dell'articolo 11 approvati dagli Stati membri ed infine l'elenco dei paesi nei quali è stata presentata una domanda di autorizzazione.

     B. Riassunto delle caratteristiche del prodotto

     Il richiedente propone un riassunto delle caratteristiche del prodotto secondo il disposto dell'articolo 11.

     Il richiedente presenta inoltre anche campioni o esemplari della confezione messa in vendita, dell'etichetta e del foglio illustrativo del medicinale in questione.

     C. Relazioni di esperti

     In conformità del disposto dell'articolo 12, paragrafo 2, la parte chimica, farmaceutica e biologica, quella tossicofarmacologica e quella clinica della documentazione completa dovranno comprendere ciascuna la relazione di un esperto.

     La relazione dell'esperto dovrebbe consistere in una valutazione critica della qualità del prodotto e degli studi effettuati su animali e sull'uomo e dovrebbe riportare tutti i dati utili ad una valutazione. Inoltre dev'essere formulata in modo da consentire al lettore una chiara comprensione delle proprietà, della qualità, dei metodi di controllo e delle specifiche proposte, della sicurezza, dell'efficacia, dei vantaggi e degli eventuali rischi connessi con il medicinale.

     Alla relazione dell'esperto deve essere allegato un breve profilo contenente tutti i dati più importanti, presentati ove possibile sotto forma grafica o di tabelle. La relazione dell'esperto e il profilo contengono inoltre precisi riferimenti alle informazioni fornite nella documentazione principale.

     Ogni relazione di esperto deve essere redatta da una persona che possiede le qualifiche e l'esperienza necessaria. L'esperto appone la data e la firma sotto la relazione ed allega una breve descrizione della sua formazione, delle qualifiche e della sua attività professionale. Deve essere inoltre indicato il rapporto professionale esistente tra l'esperto ed il richiedente.

 

Parte 2

Prove chimiche, farmaceutiche e biologiche dei medicinali

 

     Tutti i procedimenti seguiti per le prove devono essere conformi agli sviluppi più recenti del progresso scientifico e devono corrispondere a procedimenti convalidati; occorre inoltre presentare i risultati degli studi di convalida.

     Tutti i procedimenti di prova vanno descritti in maniera particolareggiata affinché sia possibile riprodurli in sede di controllo, su richiesta delle competenti autorità; il materiale speciale che potrebbe essere impiegato deve formare oggetto di una descrizione sufficiente, con eventuale schema in appoggio, la formula dei reattivi di laboratorio deve essere all'occorrenza integrata dall'indicazione del metodo di fabbricazione; nel caso di procedimenti di prova già descritti nella farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, la descrizione può essere sostituita da un riferimento sufficientemente particolareggiato alla farmacopea in questione.

     A. Composizione qualitativa e quantitativa dei componenti

     Le informazioni ed i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione in virtù dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera c), devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.

     1. Composizione qualitativa

     1.1. Per "composizione qualitativa" di tutti i componenti del medicinale s'intende la designazione o la descrizione:

     - della/e sostanza/e attiva/e,

     - del componente o dei componenti dell'eccipiente, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi i coloranti, i conservanti, i coadiuvanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i correttori del gusto, gli aromatizzanti, ecc.,

     - degli elementi della forma farmaceutica destinati ad essere ingeriti o, in generale, somministrati al paziente, come capsule, gelatinose o no, suppositori, ecc.

     Tali indicazioni sono completate da ogni utile precisazione circa il recipiente e, se del caso, circa il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per l'utilizzazione o la somministrazione della specialità in questione e che sono forniti insieme alla specialità.

     1.2. Nel caso di un kit radiofarmaceutico che deve essere ricostituito con radionuclidi dopo fornitura da parte del produttore, la sostanza attiva è la parte della formula destinata a portare o legare il radionuclide. Occorre specificare la fonte del radionuclide. Inoltre, vanno specificati eventuali altri composti essenziali ai fini della ricostituzione.

     Nel caso di un generatore, si intende per sostanze attive tanto il radionuclide progenitore che il radionuclide discendente.

     2. Per "termini usuali" impiegati per designare i componenti del medicinale bisogna intendere, salva l'applicazione delle altre precisazioni di cui all'articolo 8, paragrafo 3, lettera c):

     - per i prodotti elencati nella farmacopea europea o, in mancanza di questa, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, soltanto la denominazione principale usata nella relativa monografia, con riferimento alla farmacopea in questione,

     - per gli altri prodotti, la denominazione comune internazionale raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità, che può essere accompagnata da un'altra denominazione comune o, in mancanza di essa, la denominazione scientifica esatta; per i prodotti privi di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovrà indicare l'origine e il metodo di produzione, fornendo all'occorrenza ogni altra utile precisazione,

     - per le sostanze coloranti, la designazione mediante il numero "E" attribuito loro nella direttiva 78/25/CEE del Consiglio, del 12 dicembre 1977, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle sostanze che possono essere aggiunte ai medicinali ai fini della loro colorazione.

     3. Composizione quantitativa

     3.1. Per indicare la "composizione quantitativa" di tutte le sostanze attive del medicinale si deve, secondo la forma farmaceutica, precisare per ogni sostanza attiva il peso o il numero di unità di attività biologica, o per unità di dose o per unità di peso o di volume.

     Le unità di attività biologica vanno utilizzate per le sostanze chimicamente non definibili. Nei casi in cui l'Organizzazione mondiale della sanità ha definito un'unità internazionale di attività biologica, ci si atterrà a tale unità internazionale. Laddove invece non è stata definita nessuna unità internazionale, le unità di attività biologica vanno espresse in modo da fornire un'informazione chiara ed univoca sull'attività delle sostanze.

     Ove possibile, l'attività biologica va espressa in unità di peso.

     Tali indicazioni vanno integrate:

     - per i preparati iniettabili, con il peso o le unità di attività biologica di ogni sostanza attiva contenuta nel recipiente unitario, tenuto conto del volume utilizzabile, se del caso dopo ricostituzione;

     - per le specialità che devono essere somministrate a gocce, con il peso o le unità di attività biologica di ogni sostanza attiva contenuto nel numero di gocce corrispondente ad un millilitro o ad un grammo di preparato; - per gli sciroppi, le emulsioni, i granulati e le altre forme farmaceutiche che devono essere somministrate in misure determinate, con il peso o le unità di attività biologica di ciascuna sostanza attiva per unità di misura.

     3.2. Le sostanze attive allo stato di composti o di derivati sono designate quantitativamente mediante il loro peso globale e, qualora ciò sia necessario o importante, mediante il peso della frazione o delle frazioni attive della molecola.

     3.3. Nel caso di medicinali contenenti una sostanza attiva che forma oggetto di prima domanda di autorizzazione di immissione sul mercato in uno Stato membro, la quantità di una sostanza attiva formata da un sale o da un idrato deve essere sempre espressa in peso della frazione o delle frazioni attive della molecola. Successivamente, la composizione quantitativa di tutti i medicinali autorizzati negli Stati membri sarà espressa nello stesso modo per la stessa sostanza attiva.

     3.4. Nel caso di allergeni, la composizione quantitativa deve essere espressa in unità di attività biologica, fatta eccezione per gli allergeni ben definiti per i quali la concentrazione può essere espressa in termini di peso per unità di volume.

     3.5. Ai radiofarmaci può non applicarsi, come al punto 3.3, il requisito di esprimere il contenuto in sostanza/e attiva/e in termini di peso di frazioni attive. Nel caso di radionuclidi la radioattività va espressa in becquerel ad una determinata data e, se del caso, ora, con riferimento al fuso orario. Va indicato anche il tipo di radiazione.

     4. Sviluppo galenico

     4.1. Si deve fornire una spiegazione per quanto concerne la scelta della composizione, dei componenti e del recipiente e la funzione prevista per gli eccipienti nel prodotto finito. Tale spiegazione va corredata con dati scientifici sullo sviluppo galenico. Deve essere indicato e giustificato il sovradosaggio alla fabbricazione.

     4.2. Per i radiofarmaci, tale indicazione deve comprendere un'analisi della purezza chimica/radiochimica e della sua relazione con la biodistribuzione.

     B. Descrizione del metodo di fabbricazione

     1. La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 8, terzo comma, lettera d), deve essere redatta in maniera tale da dare un'idea sufficientemente chiara della natura delle operazioni compiute.

     A tal fine essa deve contenere almeno:

     - un'indicazione delle varie fasi della fabbricazione che consenta di valutare se i procedimenti impiegati per realizzare la forma farmaceutica non abbiano potuto dar luogo ad alterazioni dei componenti,

     - in caso di fabbricazione continua, ogni indicazione sulle garanzie di omogeneità del prodotto finito,

     - la formula effettiva di fabbricazione, con l'indicazione quantitativa di tutte le sostanze impiegate, mentre le quantità degli eccipienti potranno essere indicate in modo approssimativo nella misura in cui la forma farmaceutica lo esiga; sarà fatta menzione dei prodotti che scompaiono nel corso della fabbricazione; deve essere indicato e giustificato l'eventuale sovradosaggio,

     - l'indicazione degli stadi della fabbricazione nel corso dei quali sono effettuati i prelievi di campioni al fine di effettuare prove in corso di fabbricazione, qualora queste ultime appaiano necessarie, sulla base degli altri elementi della documentazione, per il controllo di qualità del prodotto finito,

     - studi sperimentali per dimostrare la validità del processo di produzione nei casi in cui il metodo di produzione utilizzato non sia normalizzato o risulti determinante ai fini del prodotto,

     - nel caso di medicinali sterili, il processo di sterilizzazione e/o le procedure asettiche utilizzate.

     2. La descrizione del metodo di fabbricazione dei kit radiofarmaceutici deve comprendere anche la descrizione della fabbricazione del kit e della procedura finale raccomandata per ottenere il medicinale radioattivo in questione.

     Nel caso di radionuclidi occorre chiarire le reazioni nucleari coinvolte.

     C. Controllo delle materie prime

     1. Ai fini dell'applicazione della presente sezione, per "materie prime" si debbono intendere tutti i componenti del medicinale, nonché, se necessario, il recipiente, quali sono menzionati alla sezione A, punto 1.

     Nel caso di:

     - una sostanza attiva che non è descritta nella farmacopea europea, né nella farmacopea di uno Stato membro, oppure

     - una sostanza attiva descritta nella farmacopea europea o nella farmacopea di uno Stato membro fabbricata con un procedimento che può lasciare impurità non precisate nella monografia della farmacopea, per le quali la monografia non può garantire un controllo adeguato della qualità,

     fabbricata da una persona diversa dal richiedente, quest'ultimo può stabilire che la descrizione particolareggiata del metodo di fabbricazione, dei controlli di qualità eseguiti nel corso della fabbricazione e della procedura di convalida sia sottoposta direttamente dal fabbricante della sostanza attiva alle autorità competenti. In questo caso il fabbricante comunica al richiedente tutti i dati rilevanti ai fini della sua responsabilità per la specialità in questione. Il fabbricante conferma per iscritto al richiedente che garantisce la conformità tra i vari lotti e che non procederà a nessuna modifica del processo di fabbricazione o delle specifiche senza informarne il richiedente. Occorre sottoporre alle autorità competenti tutti i documenti e le specifiche riguardanti la domanda di modifica.

     Le informazioni e i documenti che debbono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 8, paragrafo 3, lettere h) ed i), e dell'articolo 10, paragrafo 1, comprendono i risultati delle prove, comprese le prove sui lotti, in particolare per le sostanze attive, che si riferiscono al controllo di qualità di tutti i componenti impiegati. Tali informazioni e documenti sono presentati in conformità delle seguenti prescrizioni.

     1.1. Materie prime descritte nelle farmacopea

     L'osservanza delle monografie della farmacopea europea è obbligatoria per tutti i prodotti che figurano nella farmacopea stessa.

     Per gli altri prodotti, ogni Stato membro può imporre, per le fabbricazioni eseguite sul proprio territorio, il rispetto della farmacopea nazionale.

     La conformità dei componenti alle prescrizioni della farmacopea europea o della farmacopea di uno Stato membro è sufficiente per l'applicazione dell'articolo 8, paragrafo 3, lettera h). In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi può essere sostituita dal riferimento dettagliato alla farmacopea di cui trattasi.

     Tuttavia, qualora una materia prima iscritta nella farmacopea europea o nella farmacopea di uno degli Stati membri sia stata preparata con un metodo che può lasciare impurità non controllate nella monografia di detta farmacopea, queste impurità debbono essere segnalate con l'indicazione del limite massimo ammissibile e deve essere descritto un metodo adeguato di ricerca.

     Le sostanze coloranti debbono soddisfare ai requisiti fissati dalla direttiva 78/25/CEE.

     Le prove correnti da eseguire su ciascuna partita di materie prime debbono corrispondere a quanto dichiarato nella domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. Se vengono eseguite prove diverse da quelle menzionate nella farmacopea, occorre attestare che le materie prime soddisfano le esigenze di qualità di tale farmacopea.

     Qualora la specificazione di una monografia della farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro sia insufficiente a garantire la qualità del prodotto, le autorità competenti possono esigere più adeguate specificazioni dal titolare dell'autorizzazione all'immissione sul mercato.

     Esse ne informano le autorità responsabili della farmacopea in questione. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale deve fornire alle autorità competenti della farmacopea in questione tutte le informazioni riguardanti le insufficienze rilevate e le specifiche aggiunte.

     Qualora una materia prima non sia descritta né nella farmacopea europea, né in una farmacopea nazionale, può essere autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di un paese terzo. In questo caso il richiedente presenta copia della monografia corredata, se del caso, dalla convalida delle procedure d'analisi utilizzate nella monografia e dalla traduzione.

     1.2. Materie prime non iscritte in una farmacopea

     I componenti che non sono elencati in alcuna farmacopea devono formare oggetto di una monografia comprendente i seguenti punti:

     a) la denominazione della sostanza, conforme ai requisiti fissati alla sezione A, punto 2, integrata con i sinonimi commerciali o scientifici;

     b) la definizione della sostanza redatta in forma analoga a quella utilizzata per la farmacopea europea deve essere corredata da tutti i dati esplicativi necessari, e specialmente da quelli relativi alla struttura molecolare qualora risulti opportuno; deve essere inoltre corredata da una adeguata descrizione del procedimento di sintesi. Nel caso di sostanze che possono venir descritte soltanto riferendosi al loro metodo di fabbricazione, la descrizione deve contenere particolari sufficienti a caratterizzare una sostanza avente composizione ed effetti costanti;

     c) i mezzi di identificazione possono essere suddivisi in tecniche complete, quali sono state applicate in occasione della messa a punto del prodotto, e in prove che devono essere effettuate usualmente;

     d) le prove di purezza devono essere descritte in funzione del complesso delle impurità prevedibili, ed in particolare di quelle che possono provocare un effetto nocivo e, se necessario, di quelle che potrebbero, tenuto conto dell'associazione medicamentosa che è all'origine della domanda, esercitare un'influenza negativa sulla stabilità del medicinale o perturbare i risultati analitici;

     e) per quanto riguarda i prodotti complessi di origine vegetale o animale o umana, si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche multiple esigono un controllo chimico, fisico o biologico dei principali componenti dal caso di prodotti contenenti uno o più gruppi di principi di attività analoga, per i quali si può ammettere un metodo globale di dosaggio;

     f) quando sono utilizzate sostanze di origine animale o umana, vanno descritti i metodi utilizzati per garantire l'assenza di agenti potenzialmente patogeni;

     g) per i radionuclidi va indicata la natura del radionuclide, l'identità dell'isotopo, le probabili impurità, l'elemento portante, nonché l'utilizzazione e l'azione specifica; h) sono indicate le eventuali precauzioni speciali di conservazione e, se necessario, il periodo massimo di conservazione prima di procedere ad una nuova analisi.

     1.3. Caratteri fisico chimici in grado di modificare la biodisponibilità

     Le seguenti informazioni, riguardanti sostanze attive iscritte o meno nelle farmacopee, vengono fornite come elementi della descrizione generale delle sostanze attive, ove condizionino la biodisponibilità del medicinale:

     - forma cristallina e coefficienti di solubilità,

     - dimensioni delle particelle, eventualmente previa polverizzazione,

     - stato di idratazione,

     - coefficiente di separazione olio/acqua [1].

     I primi tre dati non riguardano le sostanze usate unicamente in soluzione.

     2. Alle specialità medicinali di origine biologica, quali i medicinali immunologici e ai medicinali derivati dal sangue o plasma umano si applica il disposto del presente punto.

     Ai fini del presente punto per "materia prima" s'intende ogni sostanza utilizzata nella fabbricazione del medicinale; essa comprende i costituenti del medicinale e, se del caso, del suo recipiente, come indicato sopra alla sezione A, punto 1, nonché i materiali di partenza quali microrganismi, tessuti di origine vegetale o animale, cellule o liquidi biologici (compreso il sangue) di origine umana o animale e costruzioni cellulari biotecnologiche. L'origine e l'anamnesi delle materie prime è descritta e documentata.

     La descrizione delle materie prime comprende il metodo di fabbricazione, i procedimenti di purificazione/inattivazione con la relativa convalida e tutti i metodi di controllo in fase di fabbricazione destinati a garantire la qualità, la sicurezza e la corrispondenza tra lotti del prodotto finito.

     2.1. In caso di utilizzazione di banche di cellule occorre dimostrare che le caratteristiche cellulari non si sono modificate nel corso dei passaggi effettuati in fase di produzione e successivamente.

     2.2. E’ necessario effettuare delle prove per accertarsi dell'assenza di agenti avventizi per le materie prime quali semenza, banche di cellule, donazioni di siero o plasma e altre materie di origine biologica e, se possibile, i materiali di partenza dai quali sono stati derivati.

     Se la presenza di agenti avventizi potenzialmente patogeni è inevitabile, il materiale corrispondente può essere utilizzato solo se la lavorazione successiva garantisce l'eliminazione e/o l'inattivazione degli agenti potenzialmente patogeni. L'eliminazione va convalidata.

     2.3. La produzione di vaccini deve basarsi, ogniqualvolta possibile, su un sistema di lotti di semenze standard (seed lot) e su banche di cellule prestabilite; per i sieri vanno utilizzate materie prime provenienti da pool definiti.

     Nel caso di vaccini batterici e virali, le caratteristiche dell'agente infettivo devono essere dimostrate nella semenza. Inoltre, nel caso di vaccini vivi, qualora non risultasse sufficiente la dimostrazione della stabilità delle caratteristiche di attenuazione della semenza, occorre dimostrare in fase di produzione le caratteristiche di attenuazione degli agenti infettivi.

     2.4. Per gli allergeni è necessario descrivere le specifiche e i metodi di controllo dei materiali di partenza nel modo più dettagliato possibile. La descrizione comprende dati riguardanti i metodi di raccolta, pretrattamento e conservazione.

     2.5. Nel caso di medicinali derivati dal sangue o plasma umano, è necessario descrivere e documentare la fonte, i criteri e i metodi di raccolta, di trasporto e di conservazione del materiale di partenza.

     E’ necessario utilizzare pool definiti di materiale di partenza.

     3. Nel caso di radiofarmaci le materie prime comprendono materiali bersaglio di radiazioni.

     D. Provvedimenti specifici a fini di prevenzione della trasmissione delle encefalopatie spongiformi di origine animale

     Il richiedente deve dimostrare che il medicinale è fabbricato conformemente alle direttrici ed ai loro aggiornamenti per la minimizzazione del rischio di trasmissione all'uomo, tramite i farmaci, dell'agente che causa l'encefalopatia spongiforme animale, pubblicate dalla Commissione al volume III della raccolta La disciplina relativa ai medicinali nella Comunità europea.

 

[1] Le autorità competenti possono chiedere anche i valori pK/pH se ritengono che tali informazioni siano indispensabili.

 

     E. Controlli sui prodotti intermedi della fabbricazione

     1. Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 8, terzo comma, lettere h) ed i), e dell'articolo 10, paragrafo 1, comprendono in particolare quelli che si riferiscono ai controlli che possono essere effettuati sui prodotti intermedi della fabbricazione allo scopo di accertare la costanza delle caratteristiche tecnologiche e la regolarità della fabbricazione.

     Tali prove sono indispensabili per consentire il controllo della conformità del medicinale alla formula, quando il richiedente ha presentato, in via eccezionale, un metodo di prova analitica del prodotto finito che non comporta il dosaggio di tutte le sostanze attive (o dei componenti dell'eccipiente che debbono possedere gli stessi requisiti fissati per le sostanze attive).

     Ciò vale anche quando i controlli effettuati nel corso della fabbricazione condizionano il controllo di qualità del prodotto finito, soprattutto nel caso in cui il medicinale è essenzialmente definito dal suo processo di fabbricazione.

     2. Nel caso di medicinali di origine biologica, quali i medicinali immunologici e i medicinali derivati dal sangue o plasma umano, i metodi e criteri di ammissibilità pubblicati sotto forma di raccomandazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità (Norme per i prodotti biologici) vanno presi come criterio orientativo per tutti i controlli delle fasi di produzione non specificati nella farmacopea europea o, in mancanza, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro.

     Nel caso di vaccini inattivati o detossicati, l'inattivazione o la detossicazione deve essere controllata nel corso della fabbricazione di ogni partita, a meno che tale controllo non sia basato su una prova effettuata su animali da laboratorio la cui disponibilità è limitata. In quest'ultimo caso la prova deve essere effettuata fino a quando non sia dimostrata la costanza della fabbricazione e la correlazione con opportuni controlli in corso di fabbricazione; successivamente, tale prova viene sostituita dai controlli in corso di fabbricazione.

     3. Nel caso di allergeni modificati o assorbiti, l'allergene deve essere caratterizzato qualitativamente e quantitativamente in una fase intermedia, possibilmente alla fine del processo di fabbricazione.

     F. Controlli del prodotto finito

     1. Ai fini del controllo del prodotto finito, il lotto di fabbricazione di un medicinale è l'insieme delle unità di una forma farmaceutica che provengono da una stessa quantità iniziale e sono state sottoposte a una stessa serie di operazioni di fabbricazione e/o di sterilizzazione o, nel caso di un processo di produzione continuo, l'insieme delle unità fabbricate in un periodo di tempo determinato.

     La domanda di autorizzazione all'immissione in commercio deve indicare le prove che sono effettuate sistematicamente su ogni lotto di prodotto finito. Essa deve indicare anche la frequenza delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Vanno indicati i limiti di rilascio.

     Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 8, terzo comma, lettere h) ed i), e dell'articolo 10, paragrafo 1, comprendono informazioni che si riferiscono ai controlli effettuati sul prodotto finito al momento del rilascio. Essi sono forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.

     Le disposizioni delle monografie per le forme farmaceutiche, i sieri immunologici, i vaccini e i radiofarmaci della farmacopea europea o, in mancanza, della farmacopea nazionale di uno Stato membro si applicano a tutti i prodotti in essa contenuti. Per tutti i controlli dei medicinali di origine biologica quali i medicinali immunologici e dei medicinali derivati dal sangue o plasma umano che non sono contenuti nella farmacopea europea né nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, ci si atterrà ai metodi e criteri di ammissibilità pubblicati sotto forma di raccomandazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità nei Requisiti per le sostanze di origine biologica.

     Se per le prove sono utilizzati metodi e limiti diversi da quelli indicati nella farmacopea europea o, in mancanza, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, occorre dimostrare che il prodotto finito soddisferebbe, qualora sottoposto a prove conformi a tali monografie, i requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella determinata forma farmaceutica.

     1.1. Caratteri generali del prodotto finito

     Alcuni controlli dei caratteri generali devono figurare obbligatoriamente tra le prove del prodotto finito. Tali controlli riguardano, ogniqualvolta ciò si renda necessario, la determinazione dei pesi medi e degli scarti massimi, le prove fisico-chimiche o microbiologiche, i caratteri organolettici, i caratteri fisici come densità, pH, indice di rifrazione ecc. Per ciascuno di tali caratteri il richiedente deve definire, in ciascun caso particolare, le norme e i limiti di tolleranza.

     Le condizioni degli esperimenti, le strutture ed apparecchiature impiegate e le norme sono descritte con precisione quando non figurino nella farmacopea europea o in quella nazionale degli Stati membri; lo stesso dicasi per i casi in cui non sono applicabili i metodi previsti dalle suddette farmacopee.

     Le forme farmaceutiche solide da somministrare per via orale sono sottoposte a studi in vitro della liberazione e della velocità di dissoluzione della sostanza o delle sostanze attive; questi studi sono effettuati anche nel caso di somministrazione per altra via se le autorità competenti dello Stato membro interessato lo ritengono necessario.

     1.2. Identificazione e dosaggio della sostanza o delle sostanze attive

     L'identificazione e il dosaggio della o delle sostanze attive devono essere eseguiti su un campione medio rappresentativo del lotto di fabbricazione o su un certo numero di unità di dose considerate separatamente.

     Salvo debita giustificazione, le tolleranze massime in tenore di sostanza attiva nel prodotto finito non possono superare il 5% al momento della fabbricazione.

     In base alle prove di stabilità, il fabbricante deve proporre e giustificare i limiti di tolleranza massima in tenore di sostanza attiva nel prodotto finito, validi fino alla fine del periodo di validità proposto.

     In alcuni casi eccezionali riguardanti miscugli particolarmente complessi nei quali, ai fini del dosaggio delle sostanze attive, numerose o in piccole proporzioni, sarebbero necessarie ricerche complesse e difficilmente applicabili ad ogni lotto di fabbricazione, si tollera che una o più sostanze attive non siano dosate nel prodotto finito, all'espressa condizione che tali dosaggi vengano effettuati su prodotti intermedi della fabbricazione. Questa deroga non può essere estesa alla caratterizzazione di dette sostanze. Questa tecnica semplificata deve essere allora integrata con un metodo di valutazione quantitativa che consenta alle competenti autorità di far verificare la conformità alla formula delle specialità poste in commercio.

     Se i metodi fisico-chimici sono insufficienti per informare sulla qualità del prodotto, è obbligatoria una titolazione biologica in vitro o in vivo. Ove possibile, tale prova deve comprendere materiali di riferimento e analisi statistiche che consentano di calcolare i limiti di tolleranza. Nel caso che le prove non possano essere eseguite sul prodotto finito, la titolazione può essere eseguita in una fase intermedia della fabbricazione, quanto più vicina possibile al termine del processo di fabbricazione.

     Quando dalle indicazioni fornite alla sezione B risulta un notevole eccesso di dosaggio della sostanza attiva per la fabbricazione del medicinale, la descrizione dei metodi di controllo del prodotto finito comprende, all'occorrenza, lo studio chimico ovvero tossico-farmacologico dell'alterazione subita da tale sostanza, con eventuale caratterizzazione e/o dosaggio dei prodotti di degradazione.

     1.3. Identificazione e dosaggio dei componenti dell'eccipiente

     Nella misura in cui ciò sia necessario, i componenti dell'eccipiente debbono essere almeno oggetto di una identificazione.

     La tecnica presentata per l'identificazione dei coloranti deve consentire di verificare che essi siano compresi nell'elenco allegato alla direttiva 78/25/CEE.

     Formano obbligatoriamente oggetto di una prova limite superiore e inferiore i conservanti e di una prova limite superiore qualsiasi altro componente dell'eccipiente in grado di agire sfavorevolmente sulle funzioni organiche; l'eccipiente forma oggetto obbligatoriamente di una prova limite superiore e inferiore se è in grado di agire sulla biodisponibilità di una sostanza attiva, a meno che la biodisponibilità non sia garantita da altre prove appropriate.

     1.4. Prove di innocuità

     1. Indipendentemente dalle prove tossico-farmacologiche i cui risultati sono presentati unitamente alla richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio, nel fascicolo analitico devono figurare i controlli di innocuità relativi a sterilità, endotossine batteriche, pirogenicità e tolleranza locale sull'animale, in tutti casi in cui detti controlli devono essere effettuati abitualmente per verificare la qualità del prodotto.

     2. Per tutti i controlli dei medicinali di origine biologica, quali i medicinali immunologici, e dei medicinali derivati dal sangue o plasma umano che non sono contenuti nella farmacopea europea né nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, ci si atterrà ai metodi e criteri di ammissibilità pubblicati sotto forma di raccomandazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità nei Requisiti per le sostanze di origine biologica.

     3. In caso di radiofarmaci è necessario descrivere la purezza radiochimica e dei radionuclidi e l'attività specifica. La differenza del contenuto di radioattività rispetto a quello indicato sull'etichetta non deve superare ± 10%.

     In caso di generatori occorre fornire particolari sulle prove dei radionuclidi progenitori e discendenti. In caso di eluiti generatori è necessario effettuare prove del radionuclide progenitore e degli altri componenti del sistema generatore.

     Le specifiche del prodotto finito comprendono, nel caso dei kit, prove di efficacia del prodotto dopo che ne è stata ricostituita la radioattività. Tali prove devono comprendere adeguati controlli della purezza radiochimica e radionuclidica del composto dopo la ricostituzione radioattiva. Occorre identificare e dosare tutti i materiali necessari per la ricostituzione radioattiva.

     G. Prove di stabilità

     1. Le informazioni e i documenti da presentare a corredo della domanda di autorizzazione ai sensi dell'articolo 8, terzo comma, lettere g) e h), devono essere forniti in conformità delle seguenti prescrizioni.

     Devono essere descritte le ricerche che hanno permesso di determinare le proposte relative alla durata di validità, alle condizioni di conservazione raccomandate e alle specifiche per la scadenza della validità.

     Allorché un prodotto finito può dar luogo a prodotti di degradazione, il richiedente ha il dovere di segnalarli e di fornire i metodi di caratterizzazione e di prova.

     Le conclusioni devono comprendere i risultati dell'analisi che giustificano la durata di validità proposta alle condizioni di conservazione raccomandate e le specifiche del prodotto finito alla scadenza della durata di validità, ferme restando le condizioni di conservazione raccomandate.

     Occorre indicare il livello massimo accettabile per i prodotti di degradazione alla scadenza del periodo di validità.

     Uno studio sull'interazione tra medicinali e recipiente deve essere presentato in tutti i casi in cui si possa prevedere il rischio di una tale interazione e specialmente quando si tratti di preparati da iniettare o di aerosol ad uso interno.

     2. Quando per i medicinali di origine biologica, quali i medicinali immunologici o i medicinali derivati dal sangue o plasma umano le prove di stabilità non possono essere eseguite sul prodotto finito, possono essere accettate prove indicative della stabilità eseguite in una fase intermedia della produzione, quanto più vicina possibile al termine del processo di fabbricazione. Occorre inoltre prevedere una valutazione della stabilità del prodotto finito basandosi su prove secondarie.

     3. In caso di radiofarmaci vanno fornite informazioni sulla stabilità dei generatori di radionuclidi, dei kit di radionuclidi e dei prodotti radiocomposti. Va documentata la stabilità durante l'uso dei radiofarmaci in flaconi multidosi.

 

Parte 3

Prove tossicologiche e farmacologiche

 

     I. Introduzione

     1. Le informazioni e i documenti che devono essere presentati a corredo della domanda di autorizzazione in virtù dell'articolo 8, terzo comma, lettera i), e dell'articolo 10, paragrafo 1, sono forniti in conformità delle prescrizioni seguenti.

     Gli Stati membri vigilano affinché le prove di sicurezza siano eseguite in conformità dei principi di buona prassi di laboratorio stabiliti nelle direttive 87/18/CEE e 88/320/CEE del Consiglio.

     Le prove tossicologiche e farmacologiche devono mettere in evidenza:

     a) i limiti di tossicità del prodotto, i suoi eventuali effetti dannosi o indesiderabili alle condizioni di impiego previste nell'uomo, effetti che devono essere valutati in funzione dello stato patologico;

     b) le proprietà farmacologiche del prodotto in rapporto con l'impiego prescritto per l'uomo sotto l'aspetto della posologia e dell'attività farmacologica. Tutti i risultati devono essere attendibili e idonei ad essere generalizzati. A questo scopo, sempre che ciò sia opportuno, saranno applicati procedimenti matematici e statistici sia nell'elaborazione di metodi sperimentali sia nella valutazione dei risultati.

     Inoltre, è necessario che al clinico venga illustrata l'efficacia terapeutica del prodotto.

     2. Nei casi in cui un medicinale è destinato ad uso topico si deve studiarne il riassorbimento, tenendo altresì conto delle eventuali applicazioni del prodotto su una pelle che presenta lesioni e dell'assorbimento attraverso altre superfici. Solo quando si è dimostrato che in queste condizioni l'assorbimento è trascurabile si possono eliminare le prove di tossicità per somministrazione ripetuta per via generale, le prove di tossicità fetale e il controllo della funzione riproduttiva.

     Tuttavia, se le prove cliniche dimostrano l'esistenza di assorbimento sistemico, si devono eseguire le prove tossicologiche sugli animali compresa, eventualmente, la prova di tossicità fetale.

     Le prove di tolleranza locale dopo applicazioni ripetute devono in ogni caso essere particolarmente accurate e comportare esami istologici; si devono prendere in esame le ricerche sulla possibilità di sensibilizzazione e la cancerogenicità deve essere ricercata nei casi previsti alla sezione II E della presente parte.

     3. Nel caso di medicinali di origine biologica quali i medicinali immunologici e i medicinali derivati dal sangue o plasma umano, i requisiti di questa parte devono essere adeguati, se necessario, ai singoli prodotti; per tale motivo il richiedente deve giustificare il programma delle prove eseguite.

     Nella definizione di tale programma si terrà conto degli elementi seguenti:

     - tutte le prove per le quali è prevista una somministrazione ripetuta del prodotto devono tener conto dell'eventuale induzione di anticorpi o interferenza da anticorpi,

     - valutazione dell'opportunità di esaminare la funzione riproduttiva, la tossicità embrio-fetale e perinatale, il potenziale mutageno e cancerogeno. Qualora la sostanza incriminata non fosse la o le sostanze attive, lo studio può essere sostituito dalla convalida dell'eliminazione della sostanza in questione.

     4. Nel caso dei radiofarmaci si considera che la tossicità può essere associata ad una determinata dose di radiazioni. Nella diagnosi ciò è una conseguenza dell'utilizzazione dei radiofarmaci, nella terapia, ciò è invece una proprietà ricercata. La valutazione della sicurezza e dell'efficacia dei radiofarmaci deve pertanto riguardare i requisiti del medicinale e gli aspetti dosimetrici della radiazione. Occorre documentare l'esposizione alle radiazioni di organi/ tessuti. La dose di radiazione assorbita deve essere calcolata secondo un sistema specifico, internazionalmente riconosciuto per un determinato metodo di somministrazione.

     5. Occorre esaminare la tossicità e la farmacocinetica di un ingrediente utilizzato per la prima volta in campo farmaceutico.

     6. Qualora si possa ritenere probabile una degradazione significativa della sostanza medicinale durante la sua conservazione, occorre esaminare la tossicologia del prodotto della degradazione.

     II. ESECUZIONE DELLE PROVE

     A. Tossicità

     1. Tossicità per somministrazione unica

     Una prova di tossicità acuta è uno studio qualitativo e quantitativo delle reazioni tossiche che possono risultare da una somministrazione unica della sostanza o delle sostanze attive contenute nel medicinale, nelle proporzioni e nello stato chimico-fisico in cui sono presenti nella specialità stessa.

     La prova di tossicità acuta deve essere eseguita su due o più specie di mammiferi di ceppo noto, salvo che sia giustificato il ricorso ad un'unica specie. Normalmente devono essere usate almeno due diverse vie di somministrazione, una delle quali identica o simile a quella proposta per la somministrazione all'uomo, mentre l'altra deve garantire un'esposizione sistemica alla sostanza attiva.

     Devono essere studiati tutti i sintomi osservati, comprese le reazioni locali. Il periodo di osservazione degli animali da laboratorio è fissato dal ricercatore e deve essere adeguato a mettere in luce i danni ai tessuti o agli organi, oppure il ritorno alla norma, senza peraltro esporre gli animali a sofferenze prolungate; la sua durata è generalmente di quattordici giorni e comunque non inferiore a sette giorni. Tanto gli animali che muoiono nel periodo di osservazione quanto gli animali sopravvissuti alla fine di esso sono sottoposti ad autopsia. Si deve procedere ad esami istopatologici di tutti gli organi che all'autopsia presentino alterazioni macroscopiche. Dagli animali utilizzati per lo studio si deve ricavare il massimo numero di informazioni.

     Le prove sulla tossicità per somministrazione unica devono essere effettuate in modo da evidenziare, per quanto sia ragionevolmente possibile, i sintomi della tossicità acuta e le modalità della morte. Su specie adatte si deve effettuare una valutazione qualitativa della dose letale approssimativa e cercare informazioni sulla relazione dose/ effetto, senza che sia peraltro necessario un elevato grado di precisione.

     Studi di questo tipo possono fornire indicazioni sui possibili effetti di un iperdosaggio nell'uomo ed essere utili per elaborare studi sulla tossicità a dosi ripetute nelle specie animali adatte.

     Nel caso di un'associazione di principi attivi si deve cercare di stabilire se si abbia un aumento della tossicità o se si producano nuovi effetti tossici.

     2. Tossicità per somministrazioni ripetute (tossicità "subacuta" e tossicità "cronica")

     Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni funzionali e/o anatomopatologiche consecutive alla somministrazione ripetuta della sostanza o dell'associazione delle sostanze attive, e a stabilire le condizioni della comparsa di tali interazioni in funzione della posologia.

     In linea generale è utile che vengano fatte due prove: una a medio termine, di durata compresa tra due e quattro settimane, e una a lungo termine, di durata dipendente dalle condizioni di applicazione clinica. Quest'ultima prova serve a stabilire i limiti di innocuità sperimentale del prodotto esaminato e dura per lo più da tre a sei mesi.

     Per i medicinali che nell'uso clinico vanno somministrati a dose unica basterà una prova sola della durata da due a quattro settimane.

     Se tuttavia, in relazione alle diversità della presumibile durata d'impiego nell'uomo, lo sperimentatore responsabile ritiene opportuno adottare periodi di sperimentazione diversi - per eccesso o per difetto - da quelli sopra indicati, è tenuto a fornire adeguata motivazione.

     Lo sperimentatore deve inoltre fornire la giustificazione delle dosi scelte.

     Le sperimentazioni per somministrazioni ripetute devono essere effettuate su due specie di mammiferi di cui una non roditrice e la scelta della via o delle vie di introduzione deve tener conto di quelle previste per l'impiego terapeutico e delle possibilità di assorbimento sistemico. Le modalità ed il ritmo delle somministrazioni devono essere chiaramente indicate.

     E’ utile che la dose più alta sia scelta in modo da far comparire effetti tossici, giacché così le dosi più piccole permettono di fissare il margine di tolleranza del prodotto nell'animale.

     Le condizioni sperimentali ed i controlli compiuti devono tener conto dell'importanza del problema preso in esame e permettere la stima dei limiti di fiducia ogniqualvolta ciò sia possibile, e comunque almeno nel caso di piccoli roditori.

     La valutazione degli effetti tossici è fatta in base all'esame del comportamento, dell'accrescimento, della crasi ematica e degli esami biochimici, specie quelli relativi agli organi emuntori nonché in base ai reperti autoptici corredati dei relativi esami istologici. Il tipo e l'estensione di ogni categoria di esame sono scelti in relazione alla specie animale utilizzata ed allo stato delle conoscenze scientifiche.

     Nel caso di associazioni nuove di sostanze già conosciute e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le prove croniche a lungo termine possono, su giustificazione dello sperimentatore, essere semplificate in modo adeguato, salvo nel caso in cui l'esame della tossicità acuta e subacuta abbia messo in evidenza fenomeni di potenziamento o nuovi effetti tossici.

     B. Esame della funzione riproduttiva

     Se dai risultati delle altre sperimentazioni effettuate emergono elementi atti a far sospettare effetti nocivi per la prole o alterazioni della fertilità maschile o femminile, la funzione riproduttiva dovrà essere adeguatamente controllata.

     C. Tossicità embrio-fetale e perinatale

     Questo studio consiste nell'esame dei fenomeni tossici, fra cui quelli teratogenici, osservabili nel prodotto del concepimento quando il medicinale in esame viene somministrato alla femmina durante la gravidanza.

     Sebbene queste prove abbiano a tutt'oggi soltanto un limitato valore di previsione per quanto riguarda la trasposizione dei risultati alla specie umana, si ritiene che esse permettano di raccogliere informazioni importanti quando i risultati mettono in luce complicazioni quali riassorbimento, anomalie ecc.

     La non realizzazione di tali prove, sia per i farmaci che abitualmente non trovano impiego nelle donne in età feconda, sia in altri casi, dovrà essere debitamente giustificata.

     Gli studi di tossicità embrio-fetale devono essere condotti su due specie di mammiferi, una delle quali non roditrice. Gli studi peri e postnatali devono essere condotti su almeno una specie. Laddove una determinata specie presenta per un dato medicinale un metabolismo analogo a quello dell'uomo, sarebbe opportuno inserire tale specie nella prova. Una delle specie utilizzate dovrebbe inoltre corrispondere alla specie utilizzata per gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta.

     Le modalità dell'esperimento (numero di animali, dosi, momento della somministrazione e criteri di valutazione dei risultati) sono determinate tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento in cui la pratica viene presentata e del significato statistico che i risultati debbono raggiungere.

     D. Potere mutageno

     Lo studio del potere mutageno serve a rivelare i cambiamenti prodotti da una sostanza sul materiale genetico di individui o di cellule con l'effetto di rendere diversi i successori, in modo permanente ed ereditario, dai rispettivi predecessori. Questo studio è richiesto per qualsiasi nuova sostanza.

     Il numero, i tipi ed i criteri di valutazione dei risultati saranno determinati tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.

     E. Potere cancerogeno

     Abitualmente vengono richieste sperimentazioni atte a rivelare effetti cancerogeni:

     a) per le sostanze che presentano una stretta analogia chimica con composti già riconosciuti cancerogeni o cocancerogeni;

     b) per le sostanze che nel corso dello studio tossicologico a lungo termine abbiano provocato manifestazioni sospette;

     c) per le sostanze che durante le prove del potere mutageno o con altre brevi prove di cancerogenesi abbiano dato risultati sospetti.

     Tali sperimentazioni possono anche essere richieste per le sostanze contenute in medicinali che devono essere somministrati regolarmente per un lungo periodo della vita del paziente.

     Le modalità di sperimentazione saranno determinate tenendo conto dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione del fascicolo.

     F. Farmacodinamica

     Si intende per farmacodinamica lo studio delle variazioni provocate dal farmaco nelle funzioni degli organismi, siano esse normali o sperimentalmente alterate.

     Tale studio deve essere condotto in base a due principi distinti.

     Il primo deve descrivere adeguatamente le azioni che sono alla base delle applicazioni pratiche previste, esprimendo i risultati sotto forma quantitativa (curve dose-effetto, tempo-effetto o altro) e possibilmente in confronto con sostanze ad attività nota. Se un prodotto viene presentato come dotato di un coefficiente terapeutico migliore, tale differenza deve essere dimostrata e deve risultare statisticamente significativa.

     Il secondo deve dare una caratterizzazione generale del preparato tenendo in speciale considerazione le possibilità di effetti collaterali negativi. In genere, è opportuno considerare le principali funzioni della vita vegetativa e della vita di relazione e tale esplorazione deve essere tanto più approfondita quanto più le dosi capaci di provocare effetti collaterali negativi si avvicinano a quelle che determinano le azioni fondamentali per le quali la sostanza viene proposta.

     Le tecniche sperimentali, ove non siano quelle abitualmente impiegate, devono essere descritte in modo che si possano ripetere e lo sperimentatore deve dare la dimostrazione del loro valore euristico. I dati sperimentali debbono essere presentati per esteso e per certe prove deve essere valutata anche la loro attendibilità statistica.

     Salvo adeguata motivazione, si deve esaminare anche l'eventuale variazione quantitativa degli effetti al ripetersi delle dosi.

     Le associazioni di medicinali possono scaturire da premesse farmacologiche o da indicazioni cliniche.

     Nel primo caso lo studio farmacodinamico deve mettere in luce quelle interazioni che rendono l'associazione stessa raccomandabile per l'uso clinico.

     Nel secondo caso, poiché la giustificazione scientifica dell'associazione deve essere fornita dall'esperimento clinico, si deve verificare se gli effetti che si attendono dall'associazione sono evidenziabili sull'animale e controllare almeno la portata degli effetti collaterali negativi.

     Quando in un'associazione entra una nuova sostanza attiva, quest'ultima deve essere stata ampiamente studiata in precedenza.

     G. Farmacocinetica

     Si intende per farmacocinetica la sorte che il prodotto subisce negli organismi. La farmacocinetica comprende lo studio dell'assorbimento, della ripartizione, della biotrasformazione e dell'escrezione della sostanza.

     Lo studio di queste diverse fasi potrà essere effettuato con metodi fisici, chimici o biologici nonché mediante la rilevazione dell'attività farmacodinamica della sostanza stessa.

     Le informazioni relative alla ripartizione e all'eliminazione (per esempio biotrasformazione ed escrezione) sono necessarie per i prodotti chemioterapici (antibiotici, ecc.) e per quei farmaci il cui uso è basato su effetti non farmacodinamici (specialmente dei numerosi mezzi diagnostici ecc.) nonché in tutti quei casi in cui le indicazioni contenute sono indispensabili per stabilire la dose per l'uomo.

     Per i preparati dotati di effetti farmacodinamici, è necessario l'esame farmacocinetico.

     Nel caso di nuove associazioni di sostanze già conosciute e studiate secondo le disposizioni della presente direttiva, le indagini farmacocinetiche possono non essere richieste, qualora le prove tossicologiche e gli esami clinici lo giustifichino.

     H. Tolleranza locale

     Gli studi della tolleranza locale devono individuare se i medicinali (sia le sostanze attive che gli eccipienti) sono tollerati nei punti del corpo che possono entrare in contatto con il medicinale a seguito della sua somministrazione nell'uso clinico. Le prove effettuate devono garantire una distinzione tra gli effetti meccanici della somministrazione, oppure un'azione meramente fisico-chimica del prodotto e gli effetti tossicologici o farmacodinamici.

     I. Medicinali di impiego medico ben noto

     Al fine di dimostrare che, conformemente all'articolo 10, paragrafo 1, lettera a), ii), i componenti di un prodotto medicinale sono di impiego medico ben noto e presentano un livello accettabile di sicurezza, si applicano le seguenti regole specifiche:

     a) I fattori da considerare per stabilire che i componenti di un medicinale sono "di impiego medico ben noto" sono l'arco di tempo durante il quale una sostanza è stata utilizzata, gli aspetti quantitativi dell'uso della sostanza, il grado d'interesse scientifico nell'uso della sostanza (in base alla letteratura scientifica pubblicata) e la coerenza delle valutazioni scientifiche. Pertanto per determinare se una sostanza sia o meno "di impiego medico ben noto" possono essere necessari tempi diversi a seconda dei casi. In ogni caso però il periodo minimo necessario per stabilire se un componente di un medicinale sia "di impiego medico ben noto" è di almeno dieci anni dal primo uso sistematico e documentato della sostanza in questione come medicinale nella Comunità.

     b) La documentazione presentata dal richiedente deve coprire ogni aspetto della valutazione di sicurezza e deve contenere o rifarsi ad un'analisi della letteratura pertinente, ivi compresi ricerche, studi pre e postmarketing e articoli scientifici pubblicati relativi a studi epidemiologici, in particolare studi epidemiologici comparativi. Si deve presentare tutta la documentazione esistente, sia questa favorevole o sfavorevole.

     c) Occorre mettere in evidenza le eventuali lacune nelle informazioni e spiegare perché il livello di sicurezza si possa considerare accettabile nonostante tali lacune.

     d) La relazione dell'esperto deve spiegare quale sia la rilevanza di tutti i dati presentati concernenti un prodotto diverso da quello che si intende mettere in commercio e si deve giudicare se tale prodotto possa essere considerato simile a quello da autorizzare nonostante le differenze esistenti.

     e) L'esperienza post-marketing acquisita con altri prodotti contenenti gli stessi componenti costituisce una tematica di particolare rilievo, sulla quale il richiedente deve porre particolare enfasi.

 

Parte 4 [166]

MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE

 

1. INTRODUZIONE

 

Le domande di autorizzazione all'immissione in commercio dei medicinali per terapie avanzate, di cui all'articolo 2, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 1394/2007, devono attenersi ai requisiti di formato (moduli 1, 2, 3, 4 e 5) contenuti nella parte I del presente allegato.

 

Si applicano i requisiti tecnici relativi ai moduli 3, 4 e 5 per i medicinali di origine biologica, descritti nella parte I del presente allegato. I requisiti specifici per i medicinali per terapie avanzate di cui alle sezioni 3, 4 e 5 della presente parte illustrano le modalità di applicazione dei requisiti della parte I a tali medicinali. Inoltre, se del caso e considerando le specificità dei medicinali per terapie avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari.

 

Data la natura specifica dei medicinali per terapie avanzate, può essere applicato un approccio basato sul rischio per determinare il volume dei dati sulla qualità e dei dati non clinici e clinici da includere nella domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, conformemente agli orientamenti scientifici relativi alla qualità, alla sicurezza e all'efficacia dei medicinali di cui al punto 4 dell'introduzione dal titolo "Introduzione e principi generali".

 

L'analisi dei rischi può riguardare l'intero sviluppo. I fattori di rischio che possono essere considerati comprendono: l'origine delle cellule (autologhe, allogeniche, xenogeniche), la capacità di proliferare e/o differenziarsi e indurre una risposta immunitaria, il livello di manipolazione cellulare, la combinazione delle cellule con molecole bioattive o materiali strutturali, la natura dei medicinali di terapia genica, la capacità di replicazione dei virus o microrganismi per uso in vivo, il livello di integrazione delle sequenze di acidi nucleici o dei geni nel genoma, la funzionalità a lungo termine, il rischio di oncogenicità e le modalità di somministrazione o uso.

 

Nell'analisi dei rischi è possibile considerare anche, ove pertinenti e disponibili, i dati non clinici e clinici e l'esperienza con altri medicinali correlati per terapie avanzate.

 

Qualsiasi scostamento dai requisiti del presente allegato deve essere scientificamente giustificato nel modulo 2 del dossier di domanda. L'analisi dei rischi sopra descritta, ove applicata, deve inoltre essere inclusa e descritta nel modulo 2. In tal caso, vanno esaminate la metodologia seguita, la natura dei rischi identificati e le implicazioni dell'approccio basato sul rischio per il programma di sviluppo e valutazione; occorre descrivere anche qualsiasi scostamento dai requisiti del presente allegato derivante dall'analisi dei rischi.

 

2. DEFINIZIONI

 

Ai fini del presente allegato, oltre alle definizioni di cui al regolamento (CE) n. 1394/2007, si applicano le definizioni di cui alle sezioni 2.1 e 2.2.

 

2.1. Medicinale di terapia genica

 

Per medicinale di terapia genica si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche:

 

a) contiene una sostanza attiva che contiene a sua volta o consiste di un acido nucleico ricombinante usato sugli esseri umani o ad essi somministrato al fine di regolare, riparare, sostituire, aggiungere o eliminare una sequenza genetica;

 

b) il suo effetto terapeutico, profilattico o diagnostico è direttamente collegato alla sequenza di acido nucleico ricombinante in esso contenuta o al prodotto dell'espressione genetica di tale sequenza.

 

I medicinali di terapia genica non comprendono i vaccini contro le malattie infettive.

 

2.2. Medicinale di terapia cellulare somatica

 

Per medicinale di terapia cellulare somatica si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche:

 

a) contiene o consiste di cellule o tessuti che sono stati sottoposti a una rilevante manipolazione così da alterare le caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le proprietà strutturali in riferimento all'uso clinico proposto, oppure contiene o consiste di cellule o tessuti che non sono destinati a essere usati per le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore;

 

b) è presentato come atto a trattare, prevenire o diagnosticare una malattia mediante l'azione farmacologica, immunologica o metabolica delle sue cellule o dei suoi tessuti, oppure è usato sugli esseri umani o è loro somministrato a tal fine.

 

Ai fini della lettera a), le manipolazioni elencate in particolare nell'allegato I del regolamento (CE) n. 1394/2007 non sono da considerare manipolazioni rilevanti.

 

3. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 3

 

3.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate

 

È necessario fornire una descrizione del sistema di tracciabilità che il titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio intende istituire e gestire al fine di garantire la tracciabilità del singolo prodotto, delle materie prime e dei materiali sussidiari in esso contenuti, incluse tutte le sostanze che entrano in contatto con le cellule o i tessuti, attraverso le fasi di approvvigionamento, fabbricazione, imballaggio, magazzinaggio, trasporto, fino alla consegna all'ospedale, all'istituto o all'ambulatorio privato in cui il prodotto è utilizzato.

 

Il sistema di tracciabilità deve essere complementare e compatibile con le prescrizioni di cui alla direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, relativamente a cellule e tessuti umani diversi dalle cellule ematiche, e alla direttiva 2002/98/CE, relativamente alle cellule ematiche di origine umana.

 

3.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica

 

3.2.1. Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie prime

 

3.2.1.1. Medicinale di terapia genica contenente una o più sequenze di acido nucleico ricombinante oppure uno o più virus o microrganismi geneticamente modificati

 

Il medicinale finito consiste di una o più sequenze di acido nucleico oppure di uno o più virus o microrganismi geneticamente modificati formulati nel loro contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. Il medicinale finito può essere combinato con un dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo.

 

La sostanza attiva consiste di una o più sequenze di acido nucleico oppure di uno o più virus o microrganismi geneticamente modificati.

 

3.2.1.2. Medicinale di terapia genica contenente cellule geneticamente modificate

 

Il medicinale finito consiste di cellule geneticamente modificate formulate nel contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. Il medicinale finito può essere combinato con un dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo.

 

La sostanza attiva consiste di cellule geneticamente modificate da uno dei prodotti precedentemente descritti alla sezione 3.2.1.1.

 

3.2.1.3. Nel caso di prodotti che consistono di virus o vettori virali, le materie prime devono essere i componenti da cui è ottenuto il vettore virale, cioè il virus primario/la semenza del vettore virale o i plasmidi usati per la transfezione delle cellule di packaging, e la banca cellulare primaria (master cell bank) della linea cellulare di packaging.

 

3.2.1.4. Nel caso di prodotti che consistono di plasmidi, vettori non virali e microrganismi geneticamente modificati diversi dai virus o dai vettori virali, le materie prime devono essere i componenti usati per generare la cellula produttrice (il plasmide), i batteri ospite e la banca cellulare primaria delle cellule microbiche ricombinanti.

 

3.2.1.5. Nel caso di cellule geneticamente modificate, le materie prime devono essere i componenti usati per ottenere le cellule geneticamente modificate, cioè le materie prime per la produzione del vettore, il vettore e le cellule animali o umane. I principi delle buone prassi di fabbricazione si applicano dal sistema di banca cellulare usato per produrre il vettore in poi.

 

3.2.2. Requisiti specifici

 

Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti.

 

a) Occorre presentare informazioni concernenti tutte le materie prime usate per la fabbricazione della sostanza attiva, compresi i prodotti necessari alla modificazione genetica delle cellule umane o animali nonché, se del caso, alla successiva coltura e conservazione delle cellule geneticamente modificate, prendendo in considerazione la possibile assenza di fasi di purificazione.

 

b) Per i prodotti contenenti un microrganismo o un virus è necessario fornire dati relativi alla modificazione genetica, all'analisi di sequenza, all'attenuazione della virulenza, al tropismo per tipi specifici di cellule e tessuti, alla dipendenza del microrganismo o del virus dal ciclo cellulare, alla patogenicità e alle caratteristiche del ceppo parentale.

 

c) Nelle sezioni pertinenti del dossier vanno descritte le impurità relative al processo e quelle relative al prodotto, in particolare i contaminanti virali competenti per la replicazione (Replication Competent Virus) se il vettore è destinato a essere non competente per la replicazione.

 

d) Si deve assicurare la quantificazione delle differenti forme di plasmidi durante tutta la durata di validità del prodotto.

 

e) Per le cellule geneticamente modificate, occorre effettuare prove per verificare le caratteristiche delle cellule precedentemente e successivamente alla modificazione genetica nonché prima e dopo ogni successiva procedura di congelamento o conservazione.

 

Per le cellule geneticamente modificate, oltre ai requisiti specifici per i medicinali di terapia genica, si applicano i requisiti qualitativi per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale (cfr. sezione 3.3).

 

3.3. Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale

 

3.3.1. Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie prime

 

Il medicinale finito consiste della sostanza attiva formulata nel suo contenitore primario per l'uso medico previsto e nella sua combinazione finale per i medicinali per terapie avanzate combinate.

 

La sostanza attiva è composta di cellule e/o tessuti prodotti dall'ingegneria cellulare o tessutale.

 

Sostanze supplementari (ad esempio supporti, matrici, dispositivi, biomateriali, biomolecole e/o altri componenti) combinate con le cellule manipolate di cui formano parte integrante si considerano materie prime, anche se non di origine biologica.

 

I materiali usati nella fabbricazione della sostanza attiva (ad esempio terreni di coltura, fattori di crescita) non destinati a costituire parte della medesima sono considerati materiali sussidiari.

 

3.3.2. Requisiti specifici

 

Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti.

 

3.3.2.1. Materie prime

 

a) Vanno fornite informazioni sintetiche relative alla donazione, all'approvvigionamento e al controllo, conformemente alla direttiva 2004/23/CE, delle cellule e dei tessuti umani impiegati come materie prime. Nel caso dell'impiego di tessuti o cellule malati (ad esempio tessuti tumorali) come materie prime, ne va giustificato l'uso.

 

b) Se si riuniscono popolazioni di cellule allogeniche, occorre descrivere le strategie di pooling e le misure per garantire la tracciabilità.

 

c) La potenziale variabilità introdotta tramite le cellule e i tessuti umani o animali va esaminata nel quadro della convalida del processo di fabbricazione, della caratterizzazione della sostanza attiva e del prodotto finito, dello sviluppo dei dosaggi, della definizione delle specifiche e della stabilità.

 

d) Per i prodotti cellulari xenogenici, vanno fornite informazioni sull'origine degli animali (tra cui provenienza geografica, tipo di allevamento ed età), sui criteri specifici di accettabilità, sulle misure atte a prevenire e monitorare le infezioni negli animali fonte/donatori, sulle prove condotte sugli animali per verificare la presenza di agenti infettivi, compresi i microrganismi e i virus trasmessi verticalmente, nonché le prove dell'adeguatezza delle strutture riservate agli animali.

 

e) Per i prodotti cellulari derivati da animali geneticamente modificati, vanno descritte le specifiche caratteristiche delle cellule relative alla modificazione genetica. Va fornita una descrizione dettagliata del metodo di creazione e di caratterizzazione dell'animale transgenico.

 

f) Per la modificazione genetica delle cellule, si applicano i requisiti tecnici di cui alla sezione 3.2.

 

g) Occorre descrivere e giustificare il protocollo delle prove effettuate su ogni altra sostanza supplementare (supporti, matrici, dispositivi, biomateriali, biomolecole o altri componenti) che viene associata a cellule prodotte dall'ingegneria cellulare di cui costituisce parte integrante.

 

h) Per supporti, matrici e dispositivi che rientrano nella definizione di dispositivo medico o di dispositivo medico impiantabile attivo, vanno fornite le informazioni di cui alla sezione 3.4 per la valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate.

 

3.3.2.2. Processo di fabbricazione

 

a) Il processo di fabbricazione deve essere convalidato per garantire la corrispondenza dei lotti e dei processi, l'integrità funzionale delle cellule durante la fabbricazione e il trasporto, fino al momento dell'applicazione o della somministrazione, nonché il corretto stato di differenziazione.

 

b) Se la coltura delle cellule avviene direttamente in o su una matrice, un supporto o un dispositivo, vanno fornite informazioni sulla convalida del processo di coltura cellulare per quanto concerne la crescita cellulare, la funzione e l'integrità dell'associazione.

 

3.3.2.3. Strategia di controllo e caratterizzazione

 

a) Vanno comunicate le informazioni relative alla caratterizzazione della popolazione cellulare o della miscela cellulare in termini di identità, purezza (ad esempio la presenza di agenti microbici avventizi e contaminanti cellulari), vitalità, potenza, cariologia, tumorigenicità e adeguatezza per l'uso medicinale previsto. Occorre dimostrare la stabilità genetica delle cellule.

 

b) Si forniscono informazioni qualitative e, ove possibile, quantitative relative alle impurità legate al prodotto e al processo nonché relative a qualsiasi materiale in grado di dar luogo a prodotti di degradazione. Il livello di impurità determinato va giustificato.

 

c) Se determinate prove ai fini del rilascio non possono essere effettuate sulla sostanza attiva o sul prodotto finito ma soltanto sugli intermedi principali e/o come controlli in corso di fabbricazione, vanno indicate le relative giustificazioni.

 

d) Se sono presenti molecole biologicamente attive (quali fattori di crescita, citochine) come componenti del prodotto cellulare, vanno caratterizzati l'impatto e l'interazione che esse hanno con altri componenti della sostanza attiva.

 

e) Se una struttura tridimensionale è parte della funzione prevista, lo stato di differenziazione, l'organizzazione strutturale e funzionale delle cellule e, se del caso, la matrice extracellulare generata rientrano nella caratterizzazione di tali prodotti cellulari. Ove necessario, studi non clinici completano la caratterizzazione fisico-chimica.

 

3.3.2.4. Eccipienti

 

Per gli eccipienti impiegati nei medicinali a base di cellule o tessuti (ad esempio i componenti del terreno di trasporto), si applicano i requisiti per i nuovi eccipienti di cui alla parte I del presente allegato, a meno che non esistano dati relativi alle interazioni tra le cellule o i tessuti e gli eccipienti.

 

3.3.2.5. Studi di sviluppo del prodotto

 

La descrizione del programma di sviluppo del prodotto deve comprendere la scelta dei materiali e dei processi. In particolare, va analizzata l'integrità della popolazione cellulare nella formulazione finale.

 

3.3.2.6. Materiali di riferimento

 

Uno standard di riferimento, attinente e specifico per la sostanza attiva e/o il prodotto finito, va documentato e caratterizzato.

 

3.4. Prescrizioni specifiche per i medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi

 

3.4.1. Medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi medici, biomateriali, supporti o matrici di cui all'articolo 7 del regolamento (CE) n. 1394/2007

 

Va fornita una descrizione delle caratteristiche fisiche e dell'azione esplicata dal prodotto e una descrizione dei metodi di progettazione del prodotto.

 

Vanno descritte l'interazione e la compatibilità tra geni, cellule e/o tessuti e i componenti strutturali.

 

3.4.2. Medicinali per terapie avanzate combinate di cui all'articolo 2, paragrafo 1, lettera d), del regolamento (CE) n. 1394/2007

 

Per la parte cellulare o tessutale del medicinale per terapie avanzate combinate si applicano i requisiti specifici previsti per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale di cui alla sezione 3.3; in caso di cellule geneticamente modificate si applicano i requisiti specifici previsti per i medicinali di terapia genica di cui alla sezione 3.2.

 

Il dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo può costituire parte integrante della sostanza attiva. Se il dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo è associato alle cellule al momento della fabbricazione, dell'applicazione o della somministrazione del prodotto finito, esso si considera parte integrante del prodotto finito.

 

Vanno fornite informazioni relative al dispositivo medico o al dispositivo medico impiantabile attivo (il quale costituisce parte integrante della sostanza attiva o del prodotto finito) pertinenti ai fini della valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate. Tali informazioni comprendono quanto segue:

 

a) informazioni sulla scelta e sulla funzione prevista del dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile nonché una dimostrazione della compatibilità del dispositivo con altri componenti del prodotto;

 

b) prove della conformità della parte costituita dal dispositivo medico ai requisiti essenziali di cui all'allegato I della direttiva 93/42/CEE del Consiglio oppure prove della conformità della parte costituita dal dispositivo medico impiantabile attivo ai requisiti essenziali di cui all'allegato 1 della direttiva 90/385/CEE del Consiglio;

 

c) se del caso, prove della conformità del dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile ai requisiti relativi all'EST/ESB di cui alla direttiva 2003/32/CE della Commissione;

 

d) se disponibili, i risultati di qualsiasi valutazione della parte costituita dal dispositivo medico o dal dispositivo medico impiantabile attivo effettuata da un organismo notificato conformemente alla direttiva 93/42/CEE o alla direttiva 90/385/CEE.

 

L'organismo notificato che ha effettuato la valutazione di cui alla lettera d) della presente sezione presenta, su richiesta dell'autorità competente che valuta la domanda, le informazioni relative ai risultati della valutazione a norma della direttiva 93/42/CEE o della direttiva 90/385/CEE. Con ciò si intendono tra l'altro le informazioni e i documenti contenuti nella domanda di valutazione della conformità in questione, se necessari ai fini della valutazione complessiva del medicinale per terapie avanzate combinate.

 

4. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 4

 

4.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate

 

I requisiti di cui alla parte I, modulo 4 del presente allegato relativi alle prove farmacologiche e tossicologiche dei medicinali possono non essere sempre appropriati a causa delle proprietà strutturali e biologiche uniche e diverse dei medicinali per terapie avanzate. I requisiti tecnici di cui alle sezioni 4.1, 4.2 e 4.3 indicano le modalità di applicazione dei requisiti di cui alla parte I del presente allegato ai medicinali per terapie avanzate. Se del caso e considerando le specificità dei medicinali per terapie avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari.

 

La motivazione dello sviluppo non clinico e i criteri applicati per la scelta delle specie e dei modelli pertinenti (in vitro o in vivo) vanno presentati e giustificati nella rassegna non clinica. I modelli animali scelti possono comprendere animali immunodeficienti, knockout, umanizzati o transgenici. Va preso in considerazione l'impiego di modelli omologhi (ad esempio cellule di topo analizzate nello stesso) o modelli che mimano una malattia, in particolare per gli studi di immunogenicità e immunotossicità.

 

Oltre all'ottemperanza ai requisiti di cui alla parte I, vanno garantiti la sicurezza, l'idoneità e la biocompatibilità di tutti i componenti strutturali (quali matrici, supporti e dispositivi) e di ogni sostanza supplementare (quali prodotti cellulari, biomolecole, biomateriali e sostanze chimiche) presenti nel prodotto finito. Si devono tenere in considerazione le relative proprietà fisiche, meccaniche, chimiche e biologiche.

 

4.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica

 

Al fine di definire le dimensioni e la tipologia degli studi non clinici necessari a determinare il livello appropriato dei dati sulla sicurezza non clinica, si deve tenere conto della progettazione e del tipo di medicinale di terapia genica.

 

4.2.1. Farmacologia

 

a) Vanno condotti studi in vitro o in vivo delle azioni connesse all'uso terapeutico proposto (studi farmacodinamici della prova del concetto, vale a dire della "proof of concept") impiegando modelli nelle specie animali appropriate al fine di dimostrare che la sequenza di acido nucleico raggiunge l'obiettivo designato (cellule o organo bersaglio) ed espleta la funzione prevista (livello di espressione e attività funzionale). Negli studi clinici si indicano la durata della funzione della sequenza di acido nucleico e il regime posologico proposto.

 

b) Selettività del bersaglio: quando un medicinale di terapia genica è destinato ad avere una funzionalità selettiva o limitata al bersaglio, vanno condotti studi volti a confermare la specificità e la durata della funzionalità e dell'attività nei tessuti e nelle cellule bersaglio.

 

4.2.2. Farmacocinetica

 

a) Gli studi di biodistribuzione comprendono ricerche sulla persistenza, sulla clearance e sulla mobilizzazione. Gli studi di biodistribuzione valutano inoltre il rischio di trasmissione nella linea germinale.

 

b) Si effettuano studi sulla disseminazione e sul rischio di trasmissione a terzi nell'ambito della valutazione del rischio ambientale, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione.

 

4.2.3. Tossicologia

 

a) Si valuta la tossicità del medicinale di terapia genica come prodotto finito. Inoltre, a seconda della tipologia di prodotto, va considerata la possibilità di effettuare singole prove sulla sostanza attiva e sugli eccipienti; va valutato l'effetto in vivo di prodotti legati a una sequenza espressa di acido nucleico non destinati alla funzione fisiologica.

 

b) Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica possono essere combinati a studi farmacocinetici e farmacologici di sicurezza, ad esempio per valutare la persistenza.

 

c) Si effettuano studi di tossicità per somministrazione ripetuta se si prevede una somministrazione multipla all'uomo. La modalità e il programma di somministrazione devono riflettere precisamente il dosaggio clinico previsto. Nei casi in cui la somministrazione unica può portare a una funzionalità prolungata della sequenza di acido nucleico nell'uomo, va presa in considerazione la possibilità di effettuare studi di tossicità ripetuta. La durata degli studi può essere maggiore rispetto a normali studi di tossicità, a seconda della persistenza del medicinale di terapia genica e dei potenziali rischi previsti. Va fornita una giustificazione della durata dello studio.

 

d) Si effettuano studi sulla genotossicità. Tuttavia, normali studi di genotossicità devono essere condotti solo se necessari per valutare un'impurità specifica o un componente del sistema di trasmissione.

 

e) Si effettuano studi di cancerogenicità. Non sono richiesti normali studi di cancerogenicità nei roditori per tutto l'arco della vita. Tuttavia, a seconda del tipo di prodotto, si valuta il potenziale tumorigenico con adeguati modelli in vitro/in vivo.

 

f) Tossicità riproduttiva e sullo sviluppo. Si effettuano studi relativi agli effetti sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva in generale. Si conducono studi di tossicità embrio-fetale e perinatale e studi sulla trasmissione nella linea germinale, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione.

 

g) Ulteriori studi di tossicità

 

- Studi di integrazione: si effettuano studi di integrazione per ogni medicinale di terapia genica a meno che non esista una giustificazione scientifica per l'esclusione di tali studi, ad esempio se le sequenze di acido nucleico non entrano nel nucleo cellulare. Quanto ai medicinali di terapia genica per i quali non si prevede una capacità di integrazione, si effettuano studi di integrazione se i dati relativi alla biodistribuzione indicano un rischio di trasmissione nella linea germinale.

 

- Immunogenicità e immunotossicità: si effettuano studi sui potenziali effetti immunogenici e immunotossici.

 

4.3. Requisiti specifici per medicinali di terapia cellulare somatica e prodotti di ingegneria tessutale

 

4.3.1. Farmacologia

 

a) Gli studi farmacologici primari sono finalizzati a documentare la proof of concept. Si effettuano studi sull'interazione dei prodotti cellulari con il tessuto circostante.

 

b) Si determina la quantità di prodotto necessaria a ottenere l'effetto desiderato/la dose efficace nonché, a seconda del tipo di prodotto, la frequenza di somministrazione.

 

c) Si effettuano studi farmacologici secondari al fine di valutare potenziali effetti fisiologici non collegati all'effetto terapeutico desiderato del medicinale di terapia cellulare somatica, del prodotto di ingegneria tessutale oppure delle sostanze supplementari, poiché potrebbe verificarsi la secrezione di molecole biologicamente attive diverse dalle proteine di interesse o queste ultime potrebbero avere siti bersaglio indesiderati.

 

4.3.2. Farmacocinetica

 

a) Non sono richiesti studi farmacocinetici convenzionali per analizzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione. Tuttavia, vanno analizzati parametri quali vitalità, sopravvivenza, distribuzione, crescita, differenziazione e migrazione, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione.

 

b) Per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale che producono biomolecole attive a livello sistemico, si effettuano studi di distribuzione, durata e livello di espressione di tali molecole.

 

4.3.3. Tossicologia

 

a) Occorre valutare la tossicità del prodotto finito. Va presa in considerazione la possibilità di effettuare singole prove sulle sostanze attive, sugli eccipienti, sulle sostanze supplementari e su tutte le impurità correlate al processo.

 

b) La durata delle osservazioni può essere maggiore rispetto ai normali studi di tossicità e deve prendere in considerazione la durata di vita attesa del medicinale insieme al suo profilo farmacodinamico e farmacocinetico. Va fornita una giustificazione della durata delle osservazioni.

 

c) Non sono richiesti studi convenzionali di cancerogenicità e genotossicità, salvo per quanto riguarda il potenziale tumorigenico del prodotto.

 

d) Si effettuano studi sui potenziali effetti immunogenici e immunotossici.

 

e) Nel caso di prodotti cellulari contenenti cellule animali, si valutano le specifiche questioni di sicurezza a essi associate, quali la trasmissione di agenti patogeni xenogenici all'uomo.

 

5. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 5

 

5.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate

 

5.1.1. I requisiti specifici indicati nella presente sezione della parte IV rappresentano requisiti supplementari a quelli stabiliti nel modulo 5 della parte I del presente allegato.

 

5.1.2. Se l'impiego clinico di medicinali per terapie avanzate richiede una terapia concomitante specifica e procedure chirurgiche, va studiata e descritta la procedura terapeutica nel suo complesso. Vanno fornite informazioni relative alla standardizzazione e all'ottimizzazione di tali procedure durante lo sviluppo clinico.

 

Se i dispositivi medici usati durante le procedure chirurgiche per l'applicazione, l'impianto o la somministrazione del medicinale per terapie avanzate possono avere un impatto sull'efficacia o sulla sicurezza del prodotto per terapie avanzate, vanno fornite informazioni relative a tali dispositivi.

 

Si definiscono le competenze specifiche necessarie a effettuare l'applicazione, l'impianto, la somministrazione o le attività di follow-up. Se necessario, si fornisce il piano di formazione degli operatori sanitari in merito alle procedure d'uso, applicazione, impianto o somministrazione di tali prodotti.

 

5.1.3. Poiché, a causa della natura dei medicinali per terapie avanzate, il loro processo di fabbricazione può cambiare durante lo sviluppo clinico, può essere necessario effettuare studi supplementari per dimostrare la comparabilità.

 

5.1.4. Durante lo sviluppo clinico, si valutano i rischi emersi derivati da potenziali agenti infettivi o dall'uso di materiale di origine animale nonché i provvedimenti presi per ridurre tali rischi.

 

5.1.5. Studi di determinazione dei dosaggi definiscono il dosaggio e il programma di impiego.

 

5.1.6. L'efficacia delle indicazioni proposte va supportata da risultati pertinenti di studi clinici su end point clinicamente significativi rispetto all'impiego previsto. In determinate condizioni cliniche, possono essere richieste prove dell'efficacia a lungo termine. Si indica la strategia applicata per la valutazione dell'efficacia a lungo termine.

 

5.1.7. Il piano di gestione del rischio deve comprendere una strategia per garantire un follow-up a lungo termine della sicurezza e dell'efficacia.

 

5.1.8. Per i medicinali per terapie avanzate combinate, gli studi di efficacia e sicurezza sono progettati e realizzati considerando il prodotto combinato nel suo complesso.

 

5.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica

 

5.2.1. Studi di farmacocinetica nell'uomo

 

Gli studi di farmacocinetica nell'uomo comprendono i seguenti aspetti:

 

a) studi di disseminazione per valutare l'escrezione dei medicinali di terapia genica;

 

b) studi di biodistribuzione;

 

c) studi farmacocinetici del medicinale e delle frazioni di espressione genica (ad esempio proteine espresse o firme genomiche).

 

5.2.2. Studi di farmacodinamica nell'uomo

 

Gli studi di farmacodinamica nell'uomo valutano l'espressione e la funzione della sequenza di acido nucleico successivamente alla somministrazione del medicinale di terapia genica.

 

5.2.3. Studi sulla sicurezza

 

Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti:

 

a) la comparsa del vettore competente per la replicazione;

 

b) la comparsa di nuovi ceppi;

 

c) la ricombinazione delle sequenze genomiche esistenti;

 

d) la proliferazione neoplastica dovuta a mutagenicità inserzionale.

 

5.3. Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare somatica

 

5.3.1. Medicinali di terapia cellulare somatica in cui la modalità d'azione è basata sulla produzione di una o più biomolecole attive definite

 

Per i medicinali di terapia cellulare somatica la cui modalità d'azione è basata sulla produzione di una o più biomolecole attive definite, ove possibile si esamina il profilo farmacocinetico (in particolare la distribuzione, la durata e il livello di espressione) di tali molecole.

 

5.3.2. Biodistribuzione, persistenza e attecchimento a lungo termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica

 

La biodistribuzione, la persistenza e l'attecchimento a lungo termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica vanno presi in considerazione durante lo sviluppo clinico.

 

5.3.3. Studi sulla sicurezza

 

Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti:

 

a) la distribuzione e l'attecchimento successivi alla somministrazione;

 

b) l'attecchimento ectopico;

 

c) la trasformazione oncogenica e la fedeltà delle linee cellulari/tessutali.

 

5.4. Requisiti specifici per i prodotti di ingegneria tessutale

 

5.4.1. Studi farmacocinetici

 

Qualora studi farmacocinetici convenzionali non siano pertinenti per i prodotti di ingegneria tessutale, durante lo sviluppo clinico si valutano la biodistribuzione, la persistenza e la degradazione dei componenti dei prodotti di ingegneria tessutale.

 

5.4.2. Studi farmacodinamici

 

Gli studi farmacodinamici sono progettati e concepiti appositamente in funzione delle specificità dei prodotti di ingegneria tessutale. Vanno documentate la proof of concept e la cinetica del prodotto per ottenere la rigenerazione, la riparazione o la sostituzione previste. Vanno presi in considerazione adeguati marcatori farmacodinamici, relativi alle funzioni e alla struttura previste.

 

5.4.3. Studi sulla sicurezza

 

Si applica la sezione 5.3.3.

 

 

Allegato II

Parte A

     Direttive abrogate e modificazioni successive (articolo 128)

     Direttiva 65/65/CEE del Consiglio

     Direttiva 66/454/CEE del Consiglio

     Direttiva 75/319/CEE del Consiglio

     Direttiva 83/570/CEE del Consiglio

     Direttiva 87/21/CEE del Consiglio

     Direttiva 89/341/CEE del Consiglio

     Direttiva 92/27/CEE del Consiglio

     Direttiva 93/39/CEE del Consiglio

     Direttiva 75/318/CEE del Consiglio

     Direttiva 83/570/CEE del Consiglio

     Direttiva 87/19/CEE del Consiglio

     Direttiva 89/341/CEE del Consiglio

     Direttiva 91/507/CEE della Commissione

     Direttiva 93/39/CEE del Consiglio

     Direttiva 1999/82/CE della Commissione

     Direttiva 1999/83/CE della Commissione

     Direttiva 75/319/CEE del Consiglio

     Direttiva 78/420/CEE del Consiglio

     Direttiva 83/570/CEE del Consiglio

     Direttiva 89/341/CEE del Consiglio

     Direttiva 92/27/CEE del Consiglio

     Direttiva 93/39/CEE del Consiglio

     Direttiva 2000/38/CE della Commissione

     Direttiva 89/342/CEE del Consiglio

     Direttiva 89/343/CEE del Consiglio

     Direttiva 89/381/CEE del Consiglio

     Direttiva 92/25/CEE del Consiglio

     Direttiva 92/26/CEE del Consiglio

     Direttiva 92/27/CEE del Consiglio

     Direttiva 92/28/CEE del Consiglio

     Direttiva 92/73/CEE del Consiglio

 

Parte B

Elenco dei termini di attuazione (articolo 128)

Direttiva	Termine di attuazione
Direttiva 65/65/CEE	31 dicembre 1966
Direttiva 66/454/CEE	-
Direttiva 75/318/CEE	21 novembre 1976
Direttiva 75/319/CEE	21 novembre 1976
Direttiva 78/420/CEE	-
Direttiva 83/570/CEE	31 ottobre 1985
Direttiva 87/19/CEE	1° luglio 1987
Direttiva 87/21/CEE	1° luglio 1987
	1° gennaio 1992 [1]
Direttiva 89/341/CEE	1° gennaio 1992
Direttiva 89/342/CEE	1° gennaio 1992
Direttiva 89/343/CEE	1° gennaio 1992
Direttiva 89/381/CEE	1° gennaio 1992
Direttiva 91/507/CEE	1° gennaio 1992 [2]
	1° gennaio 1995 [3]
Direttiva 92/25/CEE	1° gennaio 1993
Direttiva 92/26/CEE	1° gennaio 1993
Direttiva 92/27/CEE	1° gennaio 1993
Direttiva 92/28/CEE	1° gennaio 1993
Direttiva 92/73/CEE	31 dicembre 1993
Direttiva 93/39/CEE	1° gennaio 1995 [4]
	1° gennaio 1998 [5]
Direttiva 1999/82/CE	1° gennaio 2000
Direttiva 1999/83/CE	1° marzo 2000
Direttiva 2000/38/CE	5 dicembre 2001
[1] Termine relativo alla Grecia, alla Spagna ed al Portogallo.
[2] Eccezion fatta per la sezione A, punto 3.3, della seconda parte dell'allegato.
[3] Termine relativo alla sezione A, punto 3.3, della seconda parte dell'allegato.
[4] Eccezion fatta per l'articolo 1, punto 6.
[5] Termine relativo all'articolo 1, punto 7.

 

 

Allegato III

Tavola di concordanza

     (Omissis).