| Settore: | Normativa nazionale |
| Materia: | 94. Trattati e convenzioni internazionali |
| Capitolo: | 94.1 trattati e convenzioni internazionali |
| Data: | 24/09/1997 |
| Numero: | 12 |
§ 94.1.A67 - Circolare 24 settembre 1997, n. 12. [1]
Note esplicative al decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44: "Attuazione della direttiva 93/39/CEE che modifica le direttive 65/65/CEE, 75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai medicinali", pubblicato nella gazzetta ufficiale n. 54 del 6 marzo 1997.
(G.U. 18 ottobre 1997, n. 244 - S.O.).
Nella gazzetta ufficiale n. 54 del 6 marzo 1997, G.U. serie generale, è stato pubblicato il
Al riguardo, a seguito di richieste pervenute a questo Ministero da varie parti, si provvede a fornire i seguenti chiarimenti, al fine di assicurare il pieno recepimento delle predette direttive emanate dalla Comunità europea.
1. Autorizzazione all'immissione in commercio (AIC).
1.1. In relazione a quanto previsto dall'art. 1, lettera b), numero 4, del
2. Procedura per il rilascio dell'autorizzazione.
2.1. L'art. 1, lettera c), del
Poiché la richiamata disposizione della direttiva 65/65/CEE, nel testo oggi vigente, indica con chiarezza che il termine di duecentodieci giorni imposto alle autorità nazionali per portare a compimento la procedura di autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale decorre "dalla presentazione della domanda convalidata", l'ipotesi prevista dall'art. 1, lettera c), del
Le eventuali richieste di chiarimenti su specifiche parti della documentazione che il Ministero ritenga di formulare nel corso dell'istruttoria regolarmente avviata, potranno far ritenere sospeso il termine di duecentodieci giorni per il periodo intercorrente fra la richiesta di chiarimenti e il riscontro alla stessa.
2.2. Per quanto riguarda il comma 3, lettera d), dell'articolo 9 del
Al riguardo si precisa che tutta la materia che concerne il diritto di accesso ai documenti amministrativi è regolamentata dalla
3. Mutuo riconoscimento delle autorizzazioni.
3.1. In riferimento a quanto previsto al punto 3 dell'art. 9 bis del
4. Modifiche di scarsa rilevanza.
4.1. Il comma 1, lettera f), dell'articolo 1 del
Al riguardo, per rendere più agevole l'osservanza della norma predetta, si rende noto che tale notifica dovrà essere accompagnata da idonea documentazione così come prevista dalla corrente versione del notice to applicant III/5371/96 volume IIA o indicata nell'allegato 1 alla presente circolare.
Questo Ministero, una volta eseguita la verifica della documentazione prodotta, darà atto, con nota all'azienda richiedente, della regolarità o meno della notifica stessa.
4.2. Ai sensi del comma 4 dell'articolo 12 bis predetto, decorsi trenta giorni dalla data di comunicazione di esito positivo del controllo ministeriale, la modifica richiesta si intende approvata e la responsabilità si ritiene affidata alla azienda titolare dell'AIC.
4.3. Al fine di rendere chiare ed agevoli le procedure relative alle modifiche di scarsa rilevanza delle autorizzazioni, le aziende sono invitate ad utilizzare per la richiesta il modello appositamente predisposto (allegato 2), unitamente agli allegati C e D di cui alla
4.4. Il comma 7 dell'articolo 12 bis, inoltre, stabilisce che le modifiche introdotte con la nuova procedura debbono essere comunicate dagli interessati al Ministero della sanità ed alle federazioni nazionali degli ordini dei medici chirurgi e odontoiatri e dei farmacisti e pubblicate, a spese degli interessati medesimi, nella G.U. seconda parte. tale comunicazione deve avvenire entro i 45 giorni successivi alla data di approvazione di cui al punto 4.2. A tale scopo le aziende sono invitate ad utilizzare il modello allegato alla presente circolare sotto il n. 3.
4.5. Resta inteso che le aziende farmaceutiche titolari dell'AIC sono tenute a conservare presso di sé copia del dossier e degli atti relativi all'autorizzazione alla immissione in commercio di ogni specialità medicinale autorizzata e la documentazione integrale relativa alle successive modifiche approvate dal Ministero della sanità; l'intera documentazione dovrà essere tempestivamente disponibile per ogni eventuale richiesta da parte del Ministero.
5. Modifiche restrittive delle autorizzazioni per motivi di sicurezza.
5.1 La procedura di modifica degli stampati prevista dall'art. 12 ter è applicabile soltanto nelle ipotesi di eliminazione di alcune indicazioni o di riduzione della posologia, o di aggiunta di controindicazioni o avvertenze, quando dalla mancata adozione della modifica possa derivare danno per la salute.
Nella domanda le aziende sono tenute ad evidenziare le parti che intendono modificare specificando per ciascuna di esse la formulazione che viene proposta in sostituzione.
Nel caso in cui il Ministero della sanità non segnali il proprio dissenso dall'adozione della procedura di modifica urgente per motivi di sicurezza nelle 24 ore lavorative successive alla ricezione della comunicazione trasmessa dalla azienda interessata, quest'ultima è tenuta ad applicare le modifiche richieste a partire dal primo lotto la cui produzione ha inizio successivamente alla scadenza del termine su indicato, nonché alle confezioni già prodotte, ivi comprese quelle presenti sul mercato e già immesse nel ciclo distributivo.
In tal caso la modifica degli stampati deve essere adottata immediatamente:
a) per i prodotti medicinali che possono essere venduti esclusivamente dietro presentazione di ricetta medica e per quelli di esclusivo uso ospedaliero o specialistico, per quanto attiene alla sostituzione del riassunto delle caratteristiche del prodotto (scheda tecnica); la sostituzione del foglio illustrativo dovrà essere adottata nel tempo tecnico strettamente necessario per tale operazione;
b) per i farmaci OTC e quelli senza obbligo di prescrizione, per quanto attiene alla sostituzione di tutti gli stampati e delle etichette.
Qualora a seguito di uno studio più approfondito la modifica apportata si rilevi non pertinente, il Ministero della sanità si riserva di prescrivere ulteriori variazioni agli stampati. Nel caso di variazioni diverse da quelle sopra indicate si applica la procedura prevista dall'art. 12 bis.
6. Trasmissione delle segnalazioni di reazioni avverse (ADR).
6.1 La trasmissione delle segnalazioni deve seguire il flusso indicato nell'allegato 4.
I soggetti tenuti a segnalare ogni presunta ADR sono medici e farmacisti; le segnalazioni devono essere trasmesse come di seguito indicato:
a) nel caso di medici e farmacisti operanti sul territorio la trasmissione va effettuata alla unità sanitaria locale (USL) nel cui ambito territoriale opera il sanitario segnalatore;
b) nel caso di medici e farmacisti operanti in aziende ospedaliere (AO) e istituti di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS) la trasmissione va effettuata alla direzione sanitaria o al servizio a tal fine delegato dal direttore sanitario;
c) nel caso di medici e farmacisti operanti in presidi ospedalieri ed in case di cura private la trasmissione va effettuata in originale alla USL ed in copia alla direzione sanitaria della struttura stessa.
6.2 Devono essere segnalate tutte le reazioni avverse sospette; il farmacista è tenuto all'obbligo delle segnalazioni per i farmaci OTC e SP.
6.3 Le USL, le AO e gli IRCCS devono trasmettere le comunicazioni ricevute alla regione o provincia autonoma ed al Ministero della sanità, il quale provvede a darne comunicazione alla Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMEA), alla Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ed alle aziende farmaceutiche interessate.
6.4 I responsabili della farmacovigilanza delle USL, delle AO e degli IRCCS devono verificare che le schede di segnalazione di reazioni avverse siano compilate in modo congruo e che siano state date le informazioni necessarie e sufficienti alla codifica della scheda; in caso contrario devono contattare il sanitario compilatore per chiarimenti. Nei casi gravi e mortali i responsabili della farmacovigilanza sono tenuti a compilare una relazione sul caso entro 15 giorni (art. 9 comma 2 del decreto legge 30.10.1987, n. 443, convertito, con modificazioni, dalla legge 29.12.1987, n. 531) ed a trasmetterla al Ministero della sanità.
6.5 Gli intervalli di tempo da rispettare tra la data in cui è stata ricevuta la comunicazione della presunta reazione avversa (ADR) e la sua trasmissione, sono i seguenti:
a) per medici e farmacisti: entro tre giorni lavorativi in caso di ADR gravi e sei giorni lavorativi in caso di ADR non gravi; tali termini di tempo decorrono dal momento in cui il sanitario viene posto a conoscenza della ADR;
b) per le USL, le AO e gli IRCCS: entro tre giorni lavorativi in caso di ADR gravi ed entro cinque giorni lavorativi per tutte le altre ADR;
c) per le aziende farmaceutiche: entro tre giorni lavorativi in caso di ADR gravi ed inattese ed entro sei giorni lavorativi in caso di altre ADR gravi.
6.6 Le segnalazioni di ADR gravi ed inattese verificatesi all'estero devono essere comunicate entro 15 giorni dall'avvenuta ricezione al Ministero della sanità, mediante i moduli CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences), solo per i farmaci autorizzati con procedure nazionali o di mutuo riconoscimento.
7. Modello di scheda per la segnalazione delle reazioni avverse.
7.1 Le reazioni avverse dovranno essere segnalate dai sanitari mediante un nuovo modello di scheda (allegato 5), il quale, per effetto di decreto ministeriale datato 7 agosto 1997, ha sostituito il modello A allegato al decreto ministeriale 20 aprile 1991, pubblicato nella G.U. della Repubblica italiana n. 133 in data 8 giugno 1991.
7.2 I sanitari sono tenuti a fornire per iscritto almeno i seguenti dati: fonte della segnalazione (ospedale, medico di med.gen., specialista, farmaci sta), reazione avversa, sua gravità e sua data di inizio, età del paziente, sesso, nome registrato del prodotto medicinale sospetto, data di compilazione e firma del segnalatore.
7.3 Continua ad applicarsi l'obbligo di fornire le schede di segnalazione agli operatori sanitari da parte delle aziende farmaceutiche, previsto ai sensi del comma 2 dell'art. 1 del D.P.R. n. 93/91.
7.4 Nulla è mutato in merito alla possibilità di segnalazioni spontanee da parte del cittadino mediante l'impiego del mod. B, da inviarsi alla USL competente per territorio.
8. Responsabile del servizio.
8.1 Gli uffici responsabili della farmacovigilanza nell'ambito delle USL sono quelli già individuati dalle regioni e provincie autonome, ai sensi dell'art. 4 del
8.2 Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di un prodotto medicinale, ai sensi dell'art. 3, comma 1, del decreto legislativo in oggetto, deve disporre di un responsabile del servizio di farmacovigilanza provvisto dei titoli prescritti. Tale incarico è incompatibile con quello di direttore scientifico della stessa azienda.
8.3 L'azienda che, pur non essendo titolare dell'AIC, provvede all'effettiva commercializzazione di un prodotto medicinale è obbligata a trasmettere le schede di ADR ricevute da medici e farmacisti. Copie di tali schede devono essere notificate alle autorità sanitarie nei tempi previsti dall'art. 3, comma 4, del decreto legislativo in oggetto e trasmesse all'azienda farmaceutica titolare di AIC per gli adempimenti in materia di farmacovigilanza di cui ai punti 9 e 10.
9. Rapporti semestrali.
9.1 Entro i mesi di gennaio e luglio di ciascun anno le aziende interessate trasmettono al Ministero della sanità la seguente documentazione:
- dati di vendita su floppy disk;
- eventuali variazioni del foglio illustrativo;
- documentazione delle sperimentazioni cliniche pre-registrative eventualmente effettuate nel semestre cui si riferisce il rapporto, con prospetto riepilogativo, scheda C di aggiornamento periodico sugli studi clinici preregistrativi, di cui all'allegato 7 della
10. Rapporto periodico di farmacovigilanza.
10.1 Un rapporto relativo alla natura ed al numero di tutte le reazioni avverse conseguenti, o comunque correlabili all'impiego del prodotto medicinale (comprese le reazioni avverse che avvengono durante le sperimentazioni di fase IV), di cui il responsabile della farmacovigilanza dell'azienda farmaceutica titolare di AIC sia venuto a conoscenza deve essere inviata al ministero della sanità con le seguenti scadenze:
- semestralmente durante i primi due anni dalla data di pubblicazione in G.U. del decreto autorizzativo relativo alla prima autorizzazione della specialità medicinale con assegnazione del codice AIC (prime sei cifre) in vigore al momento; le confezioni autorizzate successivamente e che hanno lo stesso codice AIC (prime sei cifre) seguono le stesse scadenze dei rapporti di farmacovigilanza della prima autorizzazione della specialità medicinale;
- annualmente nel terzo, quarto e quinto anno dalla predetta data di pubblicazione in G.U.;
- l'ultimo rapporto di farmacovigilanza del quinquennio di validità dell'AIC va inviato entro e non oltre il novantesimo giorno precedente la scadenza dell'AIC e farà parte della documentazione richiesta per il rinnovo;
- ogni cinque anni nel periodo successivo al primo rinnovo.
10.2 Le informazioni suindicate devono essere elaborate utilizzando il formato ed i contenuti previsti nella linea guida Note for guidance on clinical safety data management: periodic safety update reports for marketed drugs (cpmp/ich/288/95) e corredate da un'adeguata valutazione scientifica, in particolare dei dati relativi all'Italia.
Saranno comunque accettati, per un periodo di dodici mesi dalla data di pubblicazione della presente circolare, i rapporti di farmacovigilanza elaborati secondo i modelli previsti dalla
11. Formazione del personale operante nelle strutture pubbliche.
11.1. Allo scopo di favorire l'efficace funzionamento del sistema di farmacovigilanza, le regioni e le provincie autonome selezionano il personale dotato di specifica professionalità da destinare a tale funzione, per il quale saranno istituiti specifici corsi di formazione a cura dell'Istituto superiore di sanità, che provvederà alla diramazione delle relative informazioni alle parti interessate.
12. La rete elettronica per il sistema di farmacovigilanza.
12.1 Tenuto conto di quanto riportato nella Note for guidance on the pro cedure for competent authorities on the undertaking of
pharmacovigilance ac tivities (cpmp/phvwp/175/95) attualmente in fase di revisione da parte delle competenti autorità europee, le USL, le AO e gli IRCCS dotati di un responsabile del servizio di farmacovigilanza sono invitate a connettersi, entro 90 giorni, dalla pubblicazione della presente circolare nella GU, alla rete nazionale per la comunicazione elettronica del sistema di farmacovigilanza.
Analoga raccomandazione è rivolta alle aziende farmaceutiche titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio o responsabili della commercializzazione dei prodotti medicinali.
La rete nazionale per la comunicazione elettronica del sistema di farmacovigilanza opera come una rete chiusa di computer dedicata alla gestione dei messaggi di posta elettronica relativi alle segnalazioni di farmacovigilanza.
Della rete informatica in questione fanno parte altresì le regioni e le provincie autonome ed il Ministero della sanità; tutti i collegamenti devono essere attuati entro il citato termine temporale.
12.2 Il Ministero della sanità metterà gratuitamente a disposizione dei partecipanti alla rete informatica:
- l'accesso, tramite numero telefonico riservato, ad un server di posta elettronica idoneo all'indirizzamento dei messaggi connessi con le reazioni avverse a farmaci;
- uno specifico pacchetto software e relativa documentazione cartacea per l'installazione del software di comunicazione con i corretti parametri di comunicazione con la rete;
- un servizio telefonico e fax di help desk per la risoluzione di problemi sia di natura informatica sia per la consulenza sulla corretta compilazione della modulistica;
- uno specifico software idoneo per l'archiviazione delle segnalazioni provenienti dai medici e farmacisti con associate funzioni di codificazione secondo quanto previsto dall'OMS e dall'EMEA ed in grado di estrarre le in formazioni di interesse da trasmettere nell'ambito della rete;
- un elenco centralizzato degli indirizzi di posta elettronica dei partecipanti alla rete;
- una banca dati su supporto informatico delle autorizzazioni rilasciate con segnalazione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e i relativi aggiornamenti con cadenza almeno bimestrale;
- una banca dati su supporto informatico delle reazioni avverse acquisite riguardanti tutti i prodotti medicinali, il cui accesso sarà riservato alle sole strutture pubbliche partecipanti alla rete, con un aggiornamento a cadenza periodica; per le aziende titolari di AIC, l'accesso sarà previsto solo per i farmaci da esse prodotti;
- la gestione centralizzata degli accessi con relative sicurezze;
- dei corsi di addestramento del personale all'uso della rete.
12.3 Per la partecipazione alla rete è necessario che l'utente sia in possesso di un personal computer standard MS-DOS dotato almeno di Windows 3.1 (preferibilmente Windows 95) 16 mbyte RAM ed un modem minimo 14.400 baud (preferibile 28.800). Le aziende farmaceutiche titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio o responsabili della commercializzazione dei prodotti medicinali dovranno altresì dotarsi di uno scanner idoneo alla trasposizione elettronica della scheda di segnalazione originale.
12.4 I responsabili dei servizi di farmacovigilanza delle USL, delle AO e degli IRCCS devono trascrivere sul software messo a disposizione dal Ministero della sanità le informazioni riportate nell'originale della comunicazione di reazione avversa e provvedere alla codifica delle informazioni secondo quanto richiesto dall'organizzazione mondiale della sanità (OMS).
Per le comunicazioni di sanitari operanti in presidi ospedalieri pubblici afferenti ad una USL la comunicazione elettronica e la codifica della scheda avviene a cura del responsabile del servizio di farmacovigilanza della USL competente che provvede alla codifica ed all'invio al Ministero della sanità. Nel caso di AO e di IRCCS, gli adempimenti suindicati saranno espletati dalla direzione sanitaria o dal servizio a tal fine delegato dal direttore sanitario.
Nel caso di segnalazioni di eventi avversi gravi, l'invio dell'originale da parte delle direzioni sanitarie dovrà essere preceduto dalla trasmissione fax del modulo originale di segnalazione dell'evento avverso, inoltrata, oltre che alla USL di competenza, anche al Ministero della sanità.
Le aziende farmaceutiche titolari dell'AIC o responsabili della commercializzazione dei prodotti medicinali dovranno trasmettere tramite la rete, utilizzando le stesse modalità operative previste per il responsabile della
farmacovigilanza dell'USL o dell'AO o dell'IRCCS, tutte le segnalazioni per le quali non abbiano ricevuto comunicazione da parte del Ministero della sanità, allegando alla comunicazione anche fotocopia elettronica dell'originale della segnalazione. Le stesse dovranno altresì provvedere al successivo inoltro dell'originale, ai fini di tenuta degli archivi, al responsabile della farmacovigilanza del servizio sanitario nazionale competente per territorio o struttura.
I responsabili del servizio di farmacovigilanza del servizio sanitario nazionale, prima dell'invio di ogni segnalazione, attribuiscono ad ognuna un codice identificativo evitando le duplicazioni.
12.5 Le organizzazioni coinvolte nella rete devono segnalare al Ministero della sanità - Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza, entro 30 giorni dalla pubblicazione della presente circolare nella G.U., facendo uso del modulo allegato sotto il n. 6, il nominativo del responsabile del servizio di farmacovigilanza, la data presumibile di disponibilità dell'hardware richiesto, la richiesta del software direttamente via posta oppure del software dopo la partecipazione al corso di addestramento all'uso della rete; la data del corso di addestramento sarà comunicata a gli interessati dal Ministero della sanità.
12.6 La rete di posta elettronica per la farmacovigilanza sarà resa operativa entro 120 giorni dalla pubblicazione della presente circolare nella G.U. Contestualmente il Ministero della sanità comunicherà ai partecipanti alla rete l'elenco degli indirizzi di e-mail abilitati; l'elenco sarà aggiornato con la segnalazione dei nuovi partecipanti con frequenza mensile.
I partecipanti alla rete, dovranno, dal momento dell'attivazione della propria casella di posta elettronica, comunicare con il Ministero della sanità, per quanto riguarda gli adempimenti connessi con il
Per i soggetti che non risultano operativi nella rete la segnalazione al Ministero della sanità dovrà avvenire via fax e dovrà essere utilizzato lo stesso numero telefonico riservato per il sistema di farmacovigilanza.
Tale metodo di comunicazione dovrà essere utilizzato in caso di guasto tecnico delle apparecchiature che impediscono il collegamento, solo dopo segnalazione fax all'helpdesk.
La presente circolare sarà pubblicata nella G.U. della Repubblica.
Allegato 1
Modifiche secondarie Condizioni da Documentazione da
di un'AIC soddisfare allegare alla
notifica
1. Modifica del Allegare - Copia del decreto
contenuto l'autorizzazione di autorizzazione
dell'autorizzazione alla produzione (il alla produzione sia
alla produzione. richiedente deve per le officine
essere il titolare italiane sia per le
dell'autorizzazione) straniere (ovvero di
. altro atto
autorizzativo
comprovante
l'idoneità
dell'officina
medesima alla
produzione della
forma farmaceutica
di cui trattasi).
- Dichiarazione di
accettazione alla
produzione da parte
del direttore
tecnico [*].
- Per il conto terzi
la dichiarazione di
accettazione del
direttore tecnico
[*] dell'officina
terzista dovrà
attestare che la
specialità
medicinale verrà
prodotta nel totale
rispetto delle
indicazioni
contenute nel
fascicolo di tecnica
farmaceutica
depositato presso il
Ministero della
sanità, le quali
risultano
specificatamente
riportate
nell'apposito
capitolato tecnico
redatto d'intesa tra
la società titolare
dell'AIC e la
società titolare
dell'officina
terzista di
produzione e
controfirmato dai
responsabili delle
due società
medesime.
- Nel caso la
modifica riguardi la
ragione sociale,
l'indirizzo o la
denominazione
2. Cambiamento di Deve essere evitata - Documentazione
denominazione del ogni confusione con dell'eventuale
medicinale. le denominazioni di registrazione del
altri medicinali marchio.
esistenti: se si - Copia del D.M. di
tratta di una AIC.
denominazione - Riassunto delle
comune, il caratteristiche del
cambiamento deve prodotto di
avvenire nel eventuali altri
seguente ordine: prodotti di cui il
dalla denominazione richiedente è
comune a quella di titolare che già
Farmacopea o alla utilizzano, anche se
Dci. in parte, il
medesimo nome di
fantasia.
3. Cambiamento di Il titolare - Verbale
nome o di ragione dell'autorizzazione dell'assemblea in
sociale o deve essere lo cui è stata decisa
denominazione stesso soggetto o la la modifica di
sociale o indirizzo stessa società. ragione sociale.
del titolare - Certificato della
dell'autorizzazione camera di commercio.
alla immissione in
commercio.
4. Sostituzione di Identità delle - Giustificazione
un eccipiente con un caratteristiche del cambio e della
altro equivalente funzionali, nessun scelta.
esclusi i cambiamento delle - Giustificazione
coadiuvanti per modalità di della mancata
vaccini e gli dissoluzione per le presentazione di uno
eccipienti di forme solide. studio di
origine biologica). bioequivalenza in
accordo con la linea
guida Investigation
of Bioavailability
and Bioequivalence.
- Dati di stabilità
o in mancanza di
questi dichiarazione
che verranno
effettuati
appropriati studi e
che verranno inviati
non appena
disponibili.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che le
specifiche del
prodotto finito, al
rilascio ed al
termine del periodo
di validità sono le
stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
- Per le forme
solide: profilo di
dissoluzione
comparativo, se
appropriato, di
almeno un lotto
pilota/produzione
del prodotto finito
nella vecchia e
nella nuova
formulazione.
5. Eliminazione di Il colorante - Dati di stabilità
un colorante o proposto deve essere o in mancanza di
sostituzione di un conforme al decreto questi dichiarazione
colorante con un ministeriale 27 che verranno
altro. febbraio 1996, n. effettuati
209. appropriati studi e
che verranno inviati
non appena
disponibili.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che, ad
eccezione
dell'aspetto, le
specifiche del
prodotto finito al
rilascio ed al
termine del periodo
di validità sono le
stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
6. Aggiunta, L'aroma proposto - Dichiarazione del
eliminazione o deve essere conforme direttore tecnico
sostituzione di un a quanto previsto [*] che, eccetto per
aroma. dal decreto l'aroma, le
legislativo 25 specifiche del
gennaio 1992, n. prodotto finito, al
107. rilascio ed al
termine del periodo
di validità, sono le
stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
- Dati di stabilità
o in mancanza di
questi dichiarazione
che verranno
effettuati
appropriati studi e
che verranno inviati
non appena
disponibili.
- In aggiunta alla
parte II C dettagli
sulla composizione
del nuovo aroma ed
ogni specifica
relativa ad esso.
7. Modifica del peso Nessuno cambiamento - Giustificazione
dello strato di delle modalità di della mancata
copertura delle dissoluzione. presentazione di uno
compresse o studio di
dell'involucro delle bioequivalenza in
capsule. accordo con la linea
guida Investigation
of Bioavailability
and Bioequivalence.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che, eccetto per
il peso medio, le
specifiche del
prodotto finito, al
rilascio ed al
termine del periodo
di validità, sono le
stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
- Per le forme
solide: profilo di
dissoluzione
comparativo, se
appropiato, di
almeno un lotto
pilota/produzione
del prodotto finito
nella vecchia e
nella nuova
formulazione.
8. Modifica della Il materiale - Parte II C
composizione proposto per i relativa al nuovo
qualitativa del contenitori deve materiale di
materiale del essere perlomeno confezionamento.
condizionamento equivalente al - Giustificazione
primario. materiale approvato del cambio ed
per quanto riguarda appropriati studi
le proprietà scientifici sul
pertinenti e il nuovo materiale.
cambiamento non deve - Per le forme
riguardare i semisolide e
prodotti sterili. liquide: studi di
cessione.
- Dati di stabilità
comparativi con il
precedente materiale
di confezionamento,
condotti in
condizioni
accelerate e quelli
a tempo reale fin
dove disponibili.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che i dati di
stabilità a tempo
reale verranno
inviati non appena
disponibili.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che, eccetto per
il condizionamento
primario, le
specifiche del
prodotto finito, al
rilascio ed al
termine del periodo
di validità, sono le
stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
9. Eliminazione di La sicurezza - Giustificazione
una indicazione. dell'uso prolungato dell'eliminazione
del medicinale non dell'indicazione e
ha destato dichiarazione di
preoccupazione dal assenza di problemi
punto di vista della di sicurezza.
farmacovigilanza
della sicurezza
preclinica o delle
caratteristiche
qualitative.
L'operazione deve
essere giustificata.
10. Eliminazione di La sicurezza - Giustificazione
una via di dell'uso prolungato dell'eliminazione
somministrazione. del medicinale non della via di
ha destato somministrazione e
preoccupazione dal dichiarazione di
punto di vista della assenza di problema
farmacovigilanza di sicurezza.
della sicurezza
preclinica o delle
caratteristiche
qualitative.
11. Cambiamento del Le specifiche, le - Dichiarazione del
produttore della procedure di sintesi direttore tecnico
sostanza attiva. e di controllo della [*] che le
qualità devono specifiche, le
essere identiche a procedure di sintesi
quelle già e di controllo della
approvate, sostanza attiva sono
altrimenti occorre le stesse già
inviare un approvate (allegare
certificato della queste ultime)
Farmacopea europea oppure certificato
che attesti di conformità
l'idoneità della rilasciato dalla
nuova sostanza Farmacopea europea.
attiva. - Copia del decreto
di autorizzazione
alla produzione
della sostanza
attiva se italiana,
altrimenti copia
della lettera di
avvenuto deposito
del Drug Master File
straniero oppure
informazioni
complete circa la
fabbricazione.
- Certificato di
analisi comparativo
di almeno due lotti
della sostanza
attiva.
12. Modifica Le specifiche non - Dichiarazione del
secondaria del devono subire direttore tecnico
processo di effetti negativi; [*] che le
fabbricazione delle non si devono specifiche della
sostanze attive. verificare sostanza attiva sono
cambiamenti delle le stesse già
proprietà fisiche, approvate (allegare
nuove impurezze o queste ultime)
cambiamenti del oppure nel caso ci
livello delle siano delle
impurezze che modifiche l'elenco
richiedono ulteriori delle specifiche
studi sulla vecchie e nuove a
sicurezza. confronto.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che non si siano
verificati
cambiamenti delle
proprietà fisiche e
che nessuna nuova
impurezza sia stata
introdotta o che non
ci sia aumento nei
limiti delle
impurezze presenti
che richieda
ulteriori studi
sulla sicurezza.
- Certificato di
analisi comparativo
di almeno due lotti
della sostanza
attiva.
- Copia della
lettera di presa
d'atto rilasciata
dall'ufficio
competente.
13. Dimensioni del I dati relativi ai - Dichiarazione del
lotto della sostanza lotti devono direttore tecnico
attiva. indicare che il [*] che le
cambiamento non specifiche della
influenza sostanza attiva sono
l'omogeneità della le stesse già
produzione né le approvate (allegare
proprietà fisiche. queste ultime)
oppure nel caso ci
siano delle
modifiche l'elenco
delle specifiche
vecchie e nuove a
confronto.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che nessuna
nuova impurezza è
stata introdotta o
che non ci sia
aumento nei limiti
delle impurezze
presenti che
richieda ulteriori
studi sulla
sicurezza e che il
cambiamento non
influenza
l'omogeneità della
produzione né le
proprietà fisiche.
- Certificato di
analisi comparativo
di almeno due lotti
della sostanza
attiva.
- Copia della
lettera di presa
d'atto rilasciata
dallo ufficio
competente.
14. Modifica delle Le specifiche devono - Profilo di
specifiche relative essere rafforzate solubilità
alla sostanza oppure devono essere comparativo di
attiva. introdotti nuove almeno un lotto
prove o nuovi pilota/produzione
limiti. della sostanza
attiva conforme alle
vecchie e alle nuove
specifiche.
- Certificato di
analisi comparativo
di almeno due lotti
della sostanza
attiva comprendente
tutti i test delle
specifiche.
- Elenco delle
specifiche vecchie e
nuove a confronto.
- Copia della
lettera di presa
d'atto rilasciata
dall'ufficio
competente.
15. Modifica Le specifiche - Dichiarazione del
secondaria della relative al direttore tecnico
produzione del medicinale non [*], che le
medicinale. devono subire specifiche del
effetti negativi; il prodotto finito al
nuovo processo deve rilascio ed al
dare origine ad un termine del periodo
prodotto identico di validità sono le
per quanto attiene stesse già approvate
alla qualità, alla (allegare queste
sicurezza e alla ultime).
efficacia. - Giustificazione
della mancata
presentazione di uno
studio di
bioequivalenza in
accordo con la linea
guida Investigation
of Bioavailability
and Bioequivalence.
- Per le forme
solide: profilo di
dissoluzione
comparativo, se
appropriato, di
almeno un lotto
pilota/produzione
del prodotto finito
conforme alle
vecchie e alle nuove
specifiche.
- In caso di
modifica del
processo di
sterilizzazione deve
essere prodotta
giustificazione e
validazione.
- Certificato di
analisi comparativo
di almeno due lotti
del prodotto finito
comprendente tutti i
test delle
specifiche.
16. Modifica della La modifica non deve - La notifica deve
dimensione dei lotti influenzare essere inviata solo
del prodotto finito. l'omogeneità della quando si verificano
produzione. delle modifiche
relative alle
specifiche del
prodotto finito, al
rilascio ed al
termine del periodo
di attività.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che la modifica
non influenza
l'omogeneità della
produzione.
- Elenco delle
specifiche vecchie e
nuove a confronto.
- Certificato di
analisi comparativo
di almeno due lotti
del prodotto finito
comprendente tutti i
test delle
specifiche.
17. Modifica delle Le specifiche devono - Certificato di
specifiche relative essere rafforzate analisi comparativo
al medicinale. oppure devono essere di almeno due lotti
introdotti nuove del prodotto finito
prove o nuovi comprendente tutti i
limiti. test delle
specifiche.
- Elenco delle
specifiche vecchie e
nuove al rilascio ed
al termine del
periodo di validità
a confronto.
- Per le forme
solide: profilo di
dissoluzione
comparativo, se
appropriato, di
almeno un lotto
pilota/produzione
del prodotto finito
conforme alle
vecchie e alle nuove
specifiche.
18. Sintesi o Le specifiche non - Dichiarazione del
recupero di devono subire direttore tecnico
eccipienti non effetti negativi, [*], che le
facenti parte non si devono specifiche del
Farmacopea, ma verificare nuove prodotto finito al
descritti nella impurezze o rilascio ed al
documentazione cambiamenti nel termine del periodo
originale. livello delle di validità sono le
impurezze che stesse già approvate
richiedano ulteriori (allegare queste
studi in materia di ultime), oppure nel
sicurezza, non caso ci siano delle
devono risultare modifiche l'elenco
cambiamenti nelle delle specifiche
proprietà fisico- vecchie e nuove a
chimiche. confronto.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che nessuna
nuova impurezza è
stata introdotta o
che non ci sia
aumento nei limiti
delle impurezze
presenti che
richieda ulteriori
studi sulla
sicurezza.
- Certificato di
analisi comparativo
di almeno due lotti
del prodotto finito
comprendente tutti i
test delle
specifiche.
19. Modifica delle Le specifiche devono - Giustificazione
specifiche relative essere rafforzate della mancata
agli eccipienti oppure devono essere presentazione di uno
contenuti in un introdotti nuove studio di
medicinale (esclusi prove e nuovi bioequivalenza in
i coadiuvanti per limiti. accordo con la linea
vaccini e agli guida Investigation
eccipienti di of Bioavailability
origine biologica). and Bioequivalence.
- Certificato di
analisi comparativo
di almeno due lotti
del prodotto finito
comprendente tutti i
test delle
specifiche.
- Elenco delle
specifiche vecchie e
nuove degli
eccipienti.
- Per le forme
solide: profilo di
dissoluzione
comparativo, se
appropriato, di
almeno un lotto
pilota/produzione
del prodotto finito
con eccipiente
conforme alle
vecchie e alle nuove
specifiche.
20. Prolungamento Devono essere stati - Risultati degli
della durata di realizzati studi di studi di stabilità
validità del stabilità da condotti su almeno
prodotto prevista al allegare secondo il tre lotti, nel
momento della protocollo approvato confezionamento
autorizzazione. al momento del primario
rilascio autorizzato, secondo
dell'autorizzazione le linee guida sulla
all'immissione in stabilità (in forma
commercio; gli studi tabellare).
devono indicare che - Dichiarazione del
le specifiche direttore tecnico
relative alla durata [*] che le
di validità specifiche del
concordate sono prodotto finito al
ancora soddisfatte; termine del periodo
la durata di di validità sono le
validità non deve stesse già approvate
superare i cinque (allegare queste
anni. ultime).
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che gli studi di
stabilità aggiuntivi
sono stati
effettuati secondo
il protocollo
approvato al momento
dell'autorizzazione
all'immissione in
commercio.
21. Modifica della Gli studi devono - Risultati degli
durata di validità dimostrare che le studi di stabilità
dopo l'apertura specifiche relative dopo l'apertura
della confezione. alla durata di della confezione
validità concordata condotti su almeno
sono ancora tre lotti, nel
rispettate. confezionamento
primario
autorizzato, secondo
le linee guida sulla
stabilità (in forma
tabellare).
- Se del caso
dovranno essere
inclusi risultati di
appropriati saggi
microbiologici.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che le
specifiche del
prodotto al termine
del periodo di
validità nelle
condizioni d'uso
previste, dopo
l'apertura della
confezione sono le
stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che gli studi di
stabilità aggiuntivi
sono stati
effettuati secondo
le linee guida
aggiornate.
22. Modifica della Gli studi devono - Risultati degli
durata di validità dimostrare che le studi di stabilità
dopo la specifiche relative condotti su almeno
ricostituzione. alla durata di tre lotti, nel
validità concordata confezionamento
del prodotto sono primario autorizzato
ancora rispettate. secondo le linee
guida sulla
stabilità (in forma
tabellare).
- Se del caso
dovranno essere
inclusi risultati di
appropriati saggi
microbiologici.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che le
specifiche del
prodotto al termine
del periodo di
validità nelle
condizioni d'uso
previste, dopo la
ricostituzione sono
le stesse già
approvate (allegare
queste ultime).
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che gli studi di
stabilità aggiuntivi
sono stati
effettuati secondo
le linee guida
aggiornate.
23. Cambiamento Devono essere stati - Risultati degli
delle condizioni di realizzati studi di studi di stabilità
conservazione. stabilità secondo il condotti su almeno
protocollo approvato tre lotti, nel
al momento del confezionamento
rilascio primario autorizzato
dell'autorizzazione secondo le linee
all'immissione in guida sulla
commercio; gli studi stabilità (in forma
devono indicare che tabellare).
le specifiche - Dichiarazione del
relative alla durata direttore tecnico
di validità che le specifiche
concordata siano del prodotto finito
ancora rispettate. al termine del
periodo di validità
sono le stesse già
approvate (allegare
queste ultime).
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che gli studi di
stabilità aggiuntivi
sono stati
effettuati secondo
le linee guida
aggiornate.
24. Cambiamento I risultati delle - Dichiarazione del
delle procedure di prove di convalida direttore tecnico
prova relative alla devono indicare che [*] che le
sostanza attiva. le nuove procedure specifiche della
di prova sono sostanza attiva sono
perlomeno le stesse già
equivalenti alle approvate (allegare
precedenti. queste ultime).
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che le nuove
procedure di prova
siano almeno
equivalenti a quelle
già approvate.
- Risultati delle
prove di convalida
della nuova
procedura.
- Copia della
lettera di presa
d'atto rilasciata
dall'ufficio
competente.
25. Cambiamento Le specifiche non - Dichiarazione del
delle procedure di devono subire direttore tecnico
prova dei effetti negativi; i [*], che le
medicinali. risultati delle specifiche del
prove di convalida prodotto finito al
devono indicare che rilascio ed al
la procedura di termine del periodo
prova è almeno di validità sono le
equivalente alle stesse già approvate
precedenti. (allegare queste
ultime), oppure nel
caso ci siano delle
modifiche l'elenco
delle specifiche
vecchie e nuove a
confronto.
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] che le nuove
procedure di prova
siano almeno
equivalenti a quelle
già approvate.
- In aggiunta alla
parte II E e/o II F
descrizione della
nuova metodica,
convalida analitica
e risultati delle
analisi secondo la
vecchia e la nuova
metodica a confronto
(se appropriato).
26. Modifiche legate La modifica deve - Materia prima:
ai supplementi essere apportata al dichiarazione del
aggiunti alla solo fine di attuare direttore tecnico
Farmacopea (se negli nuove disposizioni [*] di conformità
incartamenti si fa previste dal delle specifiche
riferimento supplemento. della sostanza alla
all'edizione nuova monografia
"attuale" della della Farmacopea di
Farmacopea non riferimento.
occorre na notifica, - Dichiarazione del
purchè la modifica direttore tecnico
sia apportata entro [*] che le modifiche
sei mesi apportate non
dall'adozione della influenzano le
monografia). specifiche
specialità
medicinale oppure,
in caso contrario,
elenco delle
specifiche vecchie e
nuove a confronto e
certificato di
analisi comparativo
di almeno due lotti
della specialità,
accompagnato da un
profilo di
dissoluzione
comparativo, dove
previsto.
- Prodotto finito:
nel caso di una
nuova monografia
generale (relativa
alla forma
farmaceutica) o di
nuove prescrizione e
metodi generali,
dichiarazione del
direttore tecnico
[*] di conformità
alla nuova
monografia.
- Per una serie di
prodotti che sono
conformi ad un'unica
nuova monografia
generale /
prescrizione o
metodo generale, il
richiedente può
presentare un'unica
notifica.
27. Cambiamento I risultati delle - Risultati delle
delle procedure di prove di convalida prove di convalida
prova relative agli devono indicare che della nuova
eccipienti non la nuova procedura procedura e della
inseriti nella di prova è almeno vecchia.
Farmacopea. equivalente alla - Dichiarazione del
precedente. direttore tecnico
[*] che le
specifiche degli
eccipienti sono le
stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
28. Cambiamento I risultati delle - Risultati delle
delle procedure di prove di convalida prove di convalida
prova relative al devono indicare che della nuova
condizionamento la nuova procedura è procedura e della
primario. perlomeno vecchia.
equivalente alla - Dichiarazione del
precedente. direttore tecnico
[*] che le
specifiche del
condizionamento
primario sono le
stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
29. Cambiamento I risultati delle - Risultati delle
delle procedure di prove di convalida prove di convalida
prova relative ai devono indicare che della nuova
dispositivi di la nuova procedura è procedura e della
somministrazione. perlomeno vecchia.
equivalente alla - Dichiarazione del
precedente. direttore tecnico
[*] che le
specifiche del
dispositivo di
somministrazione
sono le stesse già
approvate (allegare
queste ultime).
30. Modifica della Il prodotto non deve - Dichiarazione del
forma del subire nel direttore tecnico
contenitore. contenitore [*], che le
modifiche di qualità specifiche del
e di stabilità, non contenitore (ad
si devono verificare eccezione della
cambiamenti nelle forma) e del
interazioni prodotto finito al
contenitore rilascio ed al
prodotto. termine del periodo
di validità sono le
stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
31. Modifica delle I nuovi contrassegni - Dichiarazione del
impressioni, delle non devono generare direttore tecnico
punzonature o di confusione con altre [*], che le
altri contrassegni compresse o capsule. specifiche del
(eccetto le prodotto finito al
incisioni) apposti rilascio ed al
sulle compresse o termine del periodo
delle impressioni di validità sono le
sulle capsule. stesse già approvate
(allegare queste
ultime).
- Dichiarazione del
direttore tecnico
[*] attestante
l'assenza di
confondimento con
altre compresse o
capsule.
32. Cambiamento di Non si deve - Dichiarazione del
dimensione delle verificare alcun direttore tecnico
compresse, delle cambiamento delle [*] che, ad
capsule, delle modalità di eccezione delle
supposte e dei dissoluzione. dimensioni, le
pessari (ovuli) in specifiche del
assenza di modifiche prodotto finito al
della composizione rilascio ed al
quantitativa e della termine di validità
massa media. sono le stesse già
approvate (allegare
queste ultime).
- Profilo di
dissoluzione
comparativo di
almeno un lotto
pilota/produzione
del prodotto finito
con le vecchie e le
nuove dimensioni.
- Per le compresse i
risultati del saggio
di friabilità e
durezza al rilascio
e la dichiarazione
del direttore
tecnico [*] che
verranno inviati i
risultati delle
prove al termine del
periodo di validità
non appena
disponibili.
- Per le compresse
con incisioni di
prerottura, le prove
relative alla
verifica della
corretta rottura ad
inizio ed a fine
stabilità quando
necessario, saranno
inviate al termine
del tempo reale di
studio.
[*] Nota - Ovvero general manager e, per paesi terzi, figura
corrispondente.
Allegato 2
Al Ministero della sanità
Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza
Ufficio valutazione ed immissione in commercio di specialità medicinali
Viale della Civiltà Romana, 7
00100 Roma
Oggetto: modifica secondaria di una autorizzazione all'immissione in
commercio.
Modifica:
numero descrizione (come indicato nell'allegato I al D.Lgs. 44/97)
Relativa al medicinale
n. di AIC denominazione confezione/i
Il sottoscritto ....., in qualità di legale rappresentante del titolare di
AIC,
notifica
ai sensi del decreto legislativo 44/97, la seguente modifica:
situazione attualmente autorizzata [1] modifica
[1] Riportare data e numero del dm o provvedimento di autorizzazione.
Il sottoscritto dichiara, inoltre, che i documenti allegati [2] soddisfano
le condizioni previste nell'allegato I al D.Lgs. 44/97.
[2] Documenti allegati:
1.
2.
3.
Timbro e firma
Allegato 3
Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza.
Ufficio valutazione ed immissione in commercio di specialità medicinali.
Modello per la pubblicazione delle modifiche derivanti dall'applicazione
dell'art. 12 bis del D.Lgs. 178/91 ai sensi dell'art. 1 c.1 lettera f) del
alla "gazzetta ufficiale", n. 54 del 6 marzo 1997 - serie generale.
data
ditta
indirizzo
All'Istituto poligrafico e zecca dello Stato
Gazzetta ufficiale
Ufficio inserzioni - parte II
piazza Verdi, 10
00100 Roma
Oggetto: richiesta di pubblicazione ai sensi dell'art. 12 bis del D.Lgs.
178/91 e successive modificazioni e integrazioni.
Comunicato concernente:
- autorizzazioni all'immissione in commercio di specialità medicinali per
uso umano. Modifiche secondarie di autorizzazioni all'immissione in
commercio già concesse.
Si chiede la pubblicazione sulla gazzetta ufficiale (seconda parte) del
comunicato, di cui si allega duplice copia, concernente la modifica
(indicare la tipologia di cui all'all. i art. 12 bis D.Lgs. 178/91 e
successive modificazioni ed integrazioni) dell'autorizzazione
all'immissione in commercio della specialità medicinale (denominazione
della specialità) della quale è titolare la scrivente (denominazione della
ditta titolare).
firma
Comunicato
Modifica secondaria di un'autorizzazione all'immissione in commercio di
specialità medicinale per uso umano.
Comunicazione Ministero sanità - Dipartimento valutazioni medicinali e
farmacovigilanza del .....
codice pratica .....
Titolare: (ditta ed indirizzo)
specialità medicinale: (denominazione)
confezioni e numeri di A.I.C.: (indicare quelle oggetto della modifica)
Modifica apportata ai sensi dell'all. I dell'art. 12 bis del D.Lgs. 178/91
e successive modificazione ed integrazione: (indicare tipologia)
I lotti già prodotti sono mantenuti in commercio fino alla data di scadenza
indicata in etichetta ai sensi dell'art. 14 del D.Lgs. 178/91 e successive
modificazioni ed integrazioni.
Decorrenza della modifica: dal giorno successivo alla data della sua
pubblicazione in G.U.
Allegato 4
Flusso segnalazioni farmacovigilanza.
(Omissis)
Allegato 5
(Omissis)
Allegato 6
(Omissis)
[1] Emesso dal Ministro della sanità.